李 彬，王播勇，王雨娜，楊 娜，自加吉，余 敏，普元倩，熊 偉

1 大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，云南省高校臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南大理 671000；2 云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明 650091

賴(lài)氨酰氧化酶(lysyl oxidase，LOX)家族是分泌型的銅依賴(lài)性胺氧化酶，由5個(gè)成員構(gòu)成，即LOX、賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白1 ～ 4(lysyl oxidase like 1-4，LOXL1-4)[1-2](圖1)。LOX蛋白家族的成員具有一個(gè)共同的保守C端結(jié)構(gòu)域和一個(gè)可變的N端前區(qū)域。C端結(jié)構(gòu)域包含銅離子結(jié)合位點(diǎn)、賴(lài)氨酰酪氨酸醌和細(xì)胞因子受體樣結(jié)構(gòu)域，是其發(fā)揮交聯(lián)膠原蛋白和彈性蛋白催化活性所必需的結(jié)構(gòu)[3]。LOX家族成員N-末端序列具有多樣性，LOX和LOXL1含有前結(jié)構(gòu)域，LOXL2 ～ 4組成該家族的一個(gè)亞組，參與細(xì)胞黏附和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。LOX家族蛋白質(zhì)N-末端從第1位氨基酸開(kāi)始約20個(gè)氨基酸殘基通常為信號(hào)肽序列，對(duì)LOX蛋白的分泌有重要的影響。LOX和LOXL1都含有前導(dǎo)序列，這使得它們可作為無(wú)活性的酶原分泌。酶原直接與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)相互作用，使酶沉積于彈性組織[4]。LOX家族成員的催化結(jié)構(gòu)域非常相似，可能以相似的方式發(fā)揮作用[5]。LOX家族蛋白參與膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)，以及機(jī)體發(fā)育、損傷、纖維化和癌癥發(fā)生過(guò)程中的基質(zhì)重塑[6]。LOX和LOXL1均參與膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)，LOXL1的異常表達(dá)是許多與ECM合成或降解失衡相關(guān)病理過(guò)程的基礎(chǔ)。本文主要綜述LOXL1蛋白的結(jié)構(gòu)、功能及其與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，進(jìn)一步探討LOXL1蛋白在癌癥研究中的應(yīng)用前景，為癌癥的臨床診斷與治療提供理論基礎(chǔ)和參考依據(jù)。

圖1 LOX家族蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)同源性Fig.1 Structure homology of LOX family proteins

1 LOXL1蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

LOXL1基因定位于15q24.1，其編碼的蛋白質(zhì)分子量為63 kU。LOXL1基因在主動(dòng)脈、胎盤(pán)、骨骼肌、腎和胰腺中含量最高，這表明LOXL1可能參與維持這些組織結(jié)構(gòu)的完整性[7]。LOXL1在細(xì)胞內(nèi)為90 kU的前體酶原[2]。在其N(xiāo)端信號(hào)肽被切割后，LOXL1作為一種前酶在細(xì)胞外分泌。分泌型前LOXL1通過(guò)其N(xiāo)端前肽結(jié)構(gòu)域結(jié)合原彈性蛋白和纖維蛋白-5的C端，定位于彈性發(fā)生部位[8]。纖維蛋白-5的作用是將前LOXL1栓系到原彈性蛋白[9]。LOXL1在彈性發(fā)生中起關(guān)鍵作用，基因突變將導(dǎo)致皮膚松弛和年齡相關(guān)性黃斑變性[10]。LOXL1富含賴(lài)氨酸的前肽區(qū)域?qū)υ瓘椥缘鞍拙哂凶罡叩挠H和力，并通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用促進(jìn)前LOXL1的正確定位和功能。前酶被前膠原C蛋白酶-骨形態(tài)發(fā)生蛋白1切割以進(jìn)行催化活化[11]。此外，DNA甲基化、長(zhǎng)鏈非編碼RNA、微小RNA和組蛋白修飾均參與LOXL1基因的表達(dá)調(diào)控。Zeltz等[12]研究發(fā)現(xiàn)，LOXL1還受整聯(lián)蛋白α11調(diào)節(jié)。環(huán)境因素如缺氧、氧化應(yīng)激和紫外線(xiàn)照射等也可改變LOXL1的表達(dá)，這些遺傳和環(huán)境因素的結(jié)合也可能會(huì)影響疾病的發(fā)展。

LOXL1蛋白可以在機(jī)體損傷、纖維化疾病和惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中促進(jìn)彈性蛋白的成熟和ECM的重塑，主要機(jī)制是將可溶性彈性蛋白單體聚合成彈性蛋白聚合物[9]。最近的研究表明，LOXL1在膠原蛋白的形成中發(fā)揮作用，協(xié)助維持ECM的平衡[13]。在人類(lèi)青光眼小梁網(wǎng)細(xì)胞中，LOXL1活性的增加有助于彈性蛋白基質(zhì)積累[14]。假性剝脫綜合征患者體外培養(yǎng)的人Tenon囊成纖維細(xì)胞顯示彈性蛋白的表達(dá)增加與LOXL1水平相關(guān)[15]。此外，一項(xiàng)對(duì)大鼠胎肺成纖維細(xì)胞的體外研究表明，LOXL1在彈性蛋白沉積過(guò)程中與彈性蛋白基質(zhì)結(jié)合。LOXL1還被證明與體內(nèi)彈性纖維的功能密切相關(guān)。LOXL1基因敲除的小鼠出現(xiàn)多種彈性組織異常，包括皮膚松弛增加、腹主動(dòng)脈瘤、腸憩室、肺氣腫以及盆腔和生殖道脫垂[16-19]。這些現(xiàn)象表明了LOXL1蛋白在ECM穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，在彈性蛋白的成熟方面尤為顯著。LOXL1蛋白的其他作用也被提出，如抑制或促進(jìn)癌癥發(fā)生，進(jìn)一步闡明LOXL1的功能和機(jī)制可以為癌癥治療提供新的思路。

2 LOXL1蛋白在癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用

研究表明，LOXL1蛋白在各種癌癥組織和細(xì)胞系中呈現(xiàn)不同的表達(dá)。與對(duì)應(yīng)癌旁組織或正常組織相比，LOXL1在結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)[20]中表達(dá)顯著降低，而在涎腺腺樣囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma，SACC)[21]、肺腺癌(lung adenocarcinoma，LUAD)[22]、惡性胸膜間皮 瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)[23]、腦膠質(zhì)瘤(brain glioma，BG)[24]、前列腺癌(prostate cancer，PC)[25]、胃癌(gastric cancer，GC)[26]、腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)[27]、膀胱癌(bladder cancer，BC)[28]組織中表達(dá)顯著升高。

2.1 LOXL1與結(jié)直腸癌 CRC是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，包括直腸癌和結(jié)腸癌。Hu等[20]的研究表明，與正常結(jié)直腸癌組織相比，LOXL1在結(jié)直腸癌組織中低表達(dá)。在體外，沉默LOXL1基因的CRC細(xì)胞系顯著增強(qiáng)了遷移、侵襲和集落形成的能力，而LOXL1基因的過(guò)表達(dá)發(fā)揮了相反的作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LOXL1在CRC細(xì)胞中過(guò)表達(dá)顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移進(jìn)展。機(jī)制上，LOXL1通過(guò)與正蛋白激酶1/2(mammalian sterile20-like kinase 1/2，MST1/2)相互作用激活MST1/2的磷酸化，進(jìn)而抑制Yes相關(guān)蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。然而，Sun等[29]從美國(guó)國(guó)家癌癥基因組圖譜TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取數(shù)據(jù)并通過(guò)ULCAN數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行在線(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)LOXL1和LOXL2基因在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平顯著高于正常組織，亞組分析表明在直腸腺癌組織與正常組織中LOXL1基因表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上兩個(gè)研究從不同方面討論了LOXL1在CRC中的作用，由于側(cè)重不同，產(chǎn)生了不同的結(jié)論，由于癌癥的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)極為復(fù)雜的過(guò)程，受多種因素共同作用及調(diào)控，因此深入了解LOXL1對(duì)CRC的影響對(duì)后續(xù)診斷及治療CRC有重大意義。

2.2 LOXL1與涎腺腺樣囊性癌 SACC是最常見(jiàn)的涎腺惡性腫瘤，約占所有涎腺惡性腫瘤的22%[30]。基因啟動(dòng)子上CpG島的高甲基化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制。Bell等[21]的研究分析了16例配對(duì)的正常組織和腫瘤組織的異常 DNA 甲基化，通過(guò)微陣列分析確定了腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)組織中32個(gè)高甲基化和7個(gè)低甲基化的差異甲基化CpG島。在LOXL1等5個(gè)基因附近的CpG島上存在低甲基化現(xiàn)象。在14個(gè)主要編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因和13個(gè)功能不同的基因附近發(fā)現(xiàn)了高甲基化。此外，與正常組織相比，腫瘤組織中的高度甲基化基因與發(fā)育、凋亡和其他基本細(xì)胞途徑有關(guān)，提示這些基因的下調(diào)與ACC的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)。CpG甲基化在包括衰老、傳染病和癌癥在內(nèi)的一系列生物過(guò)程中起著重要的基礎(chǔ)作用。評(píng)估癌癥相關(guān)基因中CpG島甲基化狀態(tài)可為SACC的臨床診斷和治療提供理論基礎(chǔ)和參考依據(jù)。

2.3 LOXL1與非小細(xì)胞肺癌 NSCLC是肺癌的一種，占肺癌的80%。整聯(lián)蛋白α11是一種基質(zhì)膠原受體，促進(jìn)NSCLC的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并與腫瘤ECM中膠原的調(diào)節(jié)有關(guān)。Zeltz等[22]研究發(fā)現(xiàn)，LOXL1在整聯(lián)蛋白α11缺乏的小鼠中下調(diào)。進(jìn)一步研究LOXL1與整聯(lián)蛋白α11關(guān)系以及LOXL1在NSCLC中的致瘤作用，通過(guò)對(duì)患者數(shù)據(jù)的集中研究，結(jié)果表明LOXL1和整聯(lián)蛋白α11的表達(dá)是相關(guān)的，并證實(shí)整聯(lián)蛋白α11的缺乏能夠下調(diào)基質(zhì)細(xì)胞中LOXL1的表達(dá)。使用基因敲除LOXL1或過(guò)表達(dá)LOXL1的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast，CAF)，在體外證實(shí)了LOXL1在膠原基質(zhì)重塑和膠原纖維排列中的作用，在體內(nèi)證實(shí)了LOXL1在NSCLC異種移植模型中的致瘤作用。NSCLC腫瘤基質(zhì)中膠原重塑的結(jié)果顯示，LOXL1蛋白促進(jìn)了NSCLC生長(zhǎng)和進(jìn)展。在整聯(lián)蛋白α11的表達(dá)調(diào)控下，基質(zhì)LOXL1是NSCLC發(fā)生的決定因素，也可能是NSCLC的一個(gè)治療靶點(diǎn)。Lee等[31]的研究表明，與NSCLC原發(fā)部位相比，LOXL1、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1/2(mono carboxylate transporter 1/2，MCT1/2)和基質(zhì)金屬蛋白酶2/9(matrix metalloproteinase 2/9，MMP2/9)在轉(zhuǎn)移部位呈過(guò)表達(dá)[31]。過(guò)表達(dá)LOXL1基因在體內(nèi)和體外均能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而通過(guò)siRNA敲低LOXL1基因能夠抑制肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。MCT1/2通過(guò)乳酸積累降低細(xì)胞外酸性環(huán)境pH值并高度激活MMP2/9蛋白表達(dá)，進(jìn)而參與LOXL1相關(guān)的癌癥轉(zhuǎn)移[31]。這項(xiàng)研究表明LOXL1蛋白可作為抑制惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在藥物靶點(diǎn)。

2.4 LOXL1與惡性胸膜間皮瘤 MPM是一種高度侵襲性腫瘤，發(fā)生于覆蓋肺部的胸膜間皮組織[32]。眾所周知，MPM的發(fā)病主要是由于工業(yè)環(huán)境中的石棉暴露[33]。Kim等[23]利用腫瘤公共數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了生物信息學(xué)篩查，確定了幾個(gè)可能作為MPM生物標(biāo)志物的候選基因。通過(guò)定量聚合酶鏈反應(yīng)，對(duì)9例正常胸膜組織和40例MPM組織樣本的潛在腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分析，結(jié)果表明LOX、LOXL1、LOXL2和鋅指蛋白FOG家族成員2(zinc finger protein, FOG family member 2，ZFPM2)是MPM的潛在診斷標(biāo)志物。研究還發(fā)現(xiàn)，LOX蛋白家族和ZFPM2具有與纖維蛋白-3(fibulin-3)或間皮素(mesothelin，MSLN)相同的診斷能力，相比硫酸酯酶1(sulfatase 1，SULF1)、血小板反應(yīng)蛋白2(thrombospondin 2，THBS2)和鈣黏蛋白11(cadherin 11，CDH11)更適合作為潛在生物標(biāo)志物。因此，LOX蛋白家族和ZPFM2可作為新的MPM診斷生物標(biāo)志物，為MPM的臨床診斷提供更有利的參考依據(jù)。最近，我們的研究通過(guò)RTqPCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與配對(duì)正常胸膜組織相比，12例MPM組織中LOXL1和LOXL2基因mRNA的表達(dá)量均顯著增加[34]。LOXL1和LOXL2基因高表達(dá)和腫瘤類(lèi)型是導(dǎo)致MPM患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素。此外，LOXL1基因與LOXL2、LOXL4基因表達(dá)呈顯著正相關(guān)[34]。

2.5 LOXL1與前列腺癌 PC是男性泌尿生殖系統(tǒng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤。在世界范圍內(nèi)，男性所有惡性腫瘤中前列腺癌的發(fā)病率居第2位，嚴(yán)重危害男性健康[24]。LOX和LOXL1是ECM沉積和成熟的關(guān)鍵酶。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，LOX家族蛋白質(zhì)在前列腺癌中促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，也具有抑制腫瘤的作用。研究顯示，原位植入大鼠前列腺癌AT-1細(xì)胞增加了腫瘤和周?chē)菒盒郧傲邢俳M織中的LOX和LOXLs mRNA表達(dá)，提示這些酶可能在前列腺癌的進(jìn)展中發(fā)揮作用。在體外缺氧培養(yǎng)24 h的AT-1細(xì)胞中LOX、LOXL1和LOXL2mRNA水平顯著高于常氧對(duì)照組，提示大鼠腫瘤組織和非惡性前列腺組織中這些LOX家族酶的上調(diào)可能是由于缺氧所致。植入AT-1細(xì)胞之前，用β-氨基丙腈(β-aminopropionitrile，BAPN)抑制LOX蛋白表達(dá)，可抑制腫瘤生長(zhǎng)。相反，在腫瘤形成后開(kāi)始治療，會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)不受影響或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。此外，當(dāng)靜脈注射腫瘤細(xì)胞時(shí)，BAPN治療并不能抑制腫瘤自發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的形成。膠原蛋白是LOX的靶點(diǎn)，在腫瘤組織和腫瘤臨近的前列腺組織中可以觀察到膠原纖維含量的暫時(shí)性下降，這提示早期BAPN治療在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面比后期治療更有效。研究結(jié)果表明，LOX家族蛋白質(zhì)的功能與環(huán)境有關(guān)，在前列腺癌中分別表現(xiàn)抑制腫瘤和促進(jìn)腫瘤的特性。抑制LOXL1蛋白作用有望作為前列腺癌治療的一種潛在方式。

2.6 LOXL1與腦膠質(zhì)瘤 BG約占成人原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%，其特點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高和5年生存率低[35]。由于血-腦脊液屏障的存在，目前臨床治療腦膠質(zhì)瘤的有效方法幾乎局限于替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化療和電離輻射(ionizing radiation，IR)[36]。膠質(zhì)瘤細(xì)胞也可以獲得抗凋亡活性，使目前的治療方式無(wú)效。因此，靶向抗凋亡因子可能是提高膠質(zhì)瘤患者生存率的好方法。研究發(fā)現(xiàn)，LOX家族蛋白質(zhì)與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Li等[37]檢測(cè)了30例配對(duì)的腦膠質(zhì)瘤組織和正常組織中LOXL1基因的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)LOXL1在惡性膠質(zhì)瘤組織中顯著高表達(dá)，并通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87和U251的增殖。Yu等[25]通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了挖掘，分析表明LOXL1基因表達(dá)水平越高，腦膠質(zhì)瘤惡性程度和腫瘤進(jìn)展越嚴(yán)重。通過(guò)細(xì)胞水平和動(dòng)物水平的功能獲得和功能喪失實(shí)驗(yàn)，研究LOXL1在促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞存活和抑制細(xì)胞凋亡中的作用。研究發(fā)現(xiàn)LOXL1通過(guò)與多種抗凋亡調(diào)節(jié)劑，特別是BAG家族分子伴侶調(diào)節(jié)因子2(BAG family molecular chaperone regulator 2，BAG2)相互作用而表現(xiàn)出抗凋亡活性。LOXL1-D515通過(guò)氫鍵與BAG2-K186相互作用，其賴(lài)氨酰氧化酶活性通過(guò)與K186泛素化競(jìng)爭(zhēng)，阻止BAG2蛋白發(fā)生降解。此外，研究發(fā)現(xiàn)LOXL1的表達(dá)通過(guò)VEGFR/Src/CEBPA信號(hào)軸特異性上調(diào)。臨床上，血液中LOXL1水平較高的患者，腦膠質(zhì)瘤組織中BAG2蛋白含量更豐富。總之，LOXL1作為一種重要的調(diào)節(jié)因子，可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力，靶向LOXL1的方法是治療腦膠質(zhì)瘤的一種潛在策略。此外，血液中LOXL1可作為監(jiān)測(cè)膠質(zhì)瘤進(jìn)展的生物標(biāo)志物[25]。

2.7 LOXL1與胃癌 GC是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命的惡性腫瘤之一，是全球第三大癌癥致死原因。Kasashima等[38]通過(guò)免疫組織化學(xué)研究了597例原發(fā)性胃癌的臨床病理特征與LOX家族成員(LOXL1、LOXL3和LOXL4)之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，LOXL1、LOXL3、LOXL4的表達(dá)與T浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴及靜脈浸潤(rùn)有關(guān)。LOXL1基因的表達(dá)水平與GC組織學(xué)類(lèi)型和體內(nèi)生長(zhǎng)方式有關(guān)。LOXL1陽(yáng)性表達(dá)的胃癌患者的總生存期顯著低于LOXL1陰性表達(dá)患者[38]。Hu等[26]研究顯示，LOXL1在胃癌組織和細(xì)胞中呈高表達(dá)，并且與胃癌患者預(yù)后差顯著相關(guān)?；蚣患治?gene set enrichment analysis，GSEA)發(fā)現(xiàn)，LOXL1基因表達(dá)與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)相關(guān)的基因表達(dá)呈正相關(guān)。與一般的胃癌組織和胃癌細(xì)胞系相比，LOXL1在腹膜擴(kuò)散的胃癌患者腫瘤組織和細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)。LOXL1過(guò)表達(dá)降低E-鈣黏蛋白(cadherin 1，CDH1)表達(dá)，增加波形蛋白(vimentin，VIM)、N-鈣黏蛋白(N-cadherin，CDH2)、Snail家族鋅指轉(zhuǎn)錄因子2(snail2，SNAI2)和絲束蛋白3(plastin 3，PLS3)的表達(dá)，并促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移。過(guò)表達(dá)LOXL1的胃癌細(xì)胞將它們的形態(tài)改變?yōu)榧忓N狀形式。此外，LOXL1 mRNA高表達(dá)與低分化的組織學(xué)類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良因素[26]。梁金娥[39]的研究表明，LOXL1基因的表達(dá)水平在不同臨床病理學(xué)特征之間存在差異，LOXL1傾向于在T分期較晚的胃癌患者中高表達(dá)。LOXL1通過(guò)WNT/β-catenin/cyclin D1通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，但LOXL1的表達(dá)并不影響胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移。以上研究結(jié)果提示，LOXL1蛋白在胃癌中主要發(fā)揮促癌作用。然而，Chen等[40]的研究認(rèn)為L(zhǎng)OXL1基因是胃癌發(fā)生中候選的甲基化沉默的抑癌基因。愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)陽(yáng)性胃癌細(xì)胞系中LOXL1的甲基化頻率顯著高于EBV陰性胃癌細(xì)胞系。胃癌中抑癌基因LOXL1的啟動(dòng)子區(qū)呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)，說(shuō)明EBV是LOXL1基因調(diào)控區(qū)甲基化的關(guān)鍵原因。結(jié)果提示EBV參與了EBV陽(yáng)性胃癌的發(fā)病機(jī)制，即LOXL1基因啟動(dòng)子CpG島發(fā)生異常甲基化，使抑癌基因失活[40]。

2.8 LOXL1與腎細(xì)胞癌 RCC是一種起源于腎小管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，為泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤之一。VHL綜合征(von hippel lindau，VHL)是一種常染色體顯性遺傳的遺傳性疾病，其中RCC是VHL綜合征導(dǎo)致的主要腫瘤類(lèi)型，VHL綜合征患者在60歲時(shí)罹患RCC的風(fēng)險(xiǎn)約為70%[41]。VHL綜合征與VHL腫瘤抑制基因中的各種錯(cuò)義種系突變有關(guān)。LOXL1 mRNA 在VHL基因突變的腎細(xì)胞癌細(xì)胞株中表達(dá)下調(diào)，認(rèn)為L(zhǎng)OXL1表達(dá)的缺失與RCC的發(fā)生有關(guān)，但具體的分子機(jī)制尚不清楚[27]。

2.9 LOXL1與膀胱癌 啟動(dòng)子高甲基化是導(dǎo)致多種人類(lèi)癌癥基因沉默的常見(jiàn)機(jī)制之一。Li等[28]通過(guò)藥理學(xué)和微陣列技術(shù)的結(jié)合在BC細(xì)胞中鑒定了59個(gè)候選高甲基化基因，發(fā)現(xiàn)LOXL1是一種候選甲基化基因，在BC細(xì)胞系中經(jīng)常發(fā)生基因沉默，并且這種沉默主要與啟動(dòng)子甲基化有關(guān)。在原發(fā)性膀胱腫瘤中，LOXL1和LOXL4常發(fā)生高甲基化導(dǎo)致表達(dá)缺失。研究表明，BC中存在LOXL4基因的體細(xì)胞突變，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)LOXL1基因的突變。此外，將LOXL1和LOXL4基因重新導(dǎo)入人類(lèi)膀胱癌細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致集落形成能力下降。進(jìn)一步的研究表明，LOXL1和LOXL4基因的過(guò)表達(dá)可拮抗Ras激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號(hào)通路。因此，該研究表明LOXL1基因可以作為腫瘤抑制基因，通過(guò)抑制BC中的Ras/ERK信號(hào)通路發(fā)揮其功能。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，癌癥的治療手段日趨多樣，包括手術(shù)、射頻消融、肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)、全身化療、靶向治療和免疫治療等，患者的預(yù)后也得到改善，但目前癌癥治療仍是醫(yī)療領(lǐng)域的棘手問(wèn)題。LOXL1基因作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，在多種類(lèi)型癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程具有重要的作用?？赡芘c腫瘤細(xì)胞的起源、分化程度及遺傳因素有關(guān)，同時(shí)LOXL1在不同癌癥中的表達(dá)差異可能也與腫瘤間質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用和ECM的穩(wěn)定性以及LOXL1本身多樣化的生物學(xué)活性有關(guān)。然而，目前LOXL1基因抑癌或促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制尚未完全明確，這些亟待解決的問(wèn)題也為進(jìn)一步研究LOXL1基因的作用機(jī)制拓展思路，從而尋找預(yù)防癌癥和控制癌癥轉(zhuǎn)移的新方法。