武俊偉，劉 超，王 雪，杜甲珺，李 姣，謝 菲

1 中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院 醫(yī)學信息研究所，北京 100020；2 解放軍總醫(yī)院研究生院圖書館，北京 100853；3 醫(yī)渡云(北京)技術有限公司，北京 100083；4 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 圖書館，北京 100053；5 解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心 呼吸與危重癥醫(yī)學部，北京 100853

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一種以急性雙肺異常為特征的具有獨特類型的低氧血癥性呼吸衰竭。ARDS的ICU死亡率和住院死亡率分別為35.3%和40%，且死亡率會隨病情嚴重程度而增加。有研究表明，輕、中、重度ARDS死亡率分別達到34.9%、40.3%、46.1%[1]。因此提前預測重度ARDS的發(fā)生變得尤為重要。現有研究報道呼吸頻率(respiratory rate，RR)和外周血氧飽和度(SpO2)是預測和識別ARDS的兩個重要參數，并通過以下指標進行進一步評估：RR≥30次/min；SpO2≤92%；氧合指數(實際采用動脈血氧分壓與吸入氧濃度分數的比值PaO2/FiO2，下文均用P/F表示)P/F≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)[2]。但SpO2和氧合指數都需要相應的醫(yī)療儀器及有創(chuàng)的檢查來實現，這對于資源緊缺的醫(yī)療機構來說是一項難以解決的問題。以往研究報道了不同ARDS預測模型，如Le等[3]選取22種特征，提前12 h、24 h、48 h預測ARDS的發(fā)生，其中提前12 h預測ARDS發(fā)生的AUC最高(AUC=0.827)。Singhal等[4]選擇148個統(tǒng)計特征對COVID-19患者提前6 ～ 36 h進行ARDS發(fā)生的預測，最佳預測時間為ARDS發(fā)生前12 h，其AUC為0.89。上述不同的預測模型存在樣本量小、模型復雜、特征選取較多等問題。因此，有必要選取無創(chuàng)、快速的體征指標對重度ARDS的發(fā)生進行提前預測。我們重點關注的是重度ARDS預測模型的方法學，以期找到一種簡單、高效、便捷、準確的預測方法。本次研究采用eICU協(xié)作研究數據庫(eICU Collaborative Research Database)通過RR、心率(heart rate，HR)、體溫三項生命體征及其相關統(tǒng)計指標，提前6 h預測患者是否會進展為重度ARDS。

資料與方法

1 數據來源 eICU協(xié)作研究數據庫是一個由MIT計算生理學實驗室與飛利浦eICU研究所合作創(chuàng)建的大型多中心公開數據庫，該數據庫包含2014 - 2015年美國各地重癥監(jiān)護病房超過20萬例患者的ICU數據，且數據內容是經過去隱私化處理，包括生命體征監(jiān)測、護理計劃文檔、疾病嚴重程度監(jiān)測、診治信息等[5]。選取eICU數據庫中診斷結果為ARDS的1 714例患者的臨床資料。研究的納入標準：1)年齡≥18歲；2)入院期間有至少一次PaO2檢測記錄用于氧合指數P/F的計算(圖1)；3)被診斷為“pulmonary| respiratory failure|ARDS”的患者，ICD編碼為518.81, J80。排除標準：1)住院記錄中沒有測量PaO2；2)氧合指數觀測時間段內體溫、HR、RR存在缺失值。

圖1 一個觀測時間段(時間窗口)的詳細信息eICU中ARDS患者的體溫信息缺失較多，因此一個時間段內如果沒有同時包含HR、RR、體溫三種體征信息，則不會納入該時間窗口。體征信息較為完整的患者會有多個符合上述條件的觀測點及時間窗口Fig.1 Details of an observation period (a time window)There is a mass of missing temperature data for ARDS patients in the eICU, so if a time period that does not contain HR, RR, and Temp, it will not be included in the time window. Patients with complete vital sign will have multiple observation points and time windows that meet the above criteria

獨立驗證集來源 另外選取2014年解放軍總醫(yī)院醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護室收治的15例因吸入性肺損傷所致的ARDS患者，均為男性，平均年齡20.7(18 ～ 24)歲，平均住院時間16.6 d。經上述相同的納入排除標準，最終納入重度ARDS觀測點21個，輕中度ARDS觀測點62個。

2 ARDS嚴重程度界定 根據ARDS的柏林定義[6]，輕度ARDS：呼吸機設置為呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)或持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)≥5 cmH2O (1 cmH2O=0.098 kPa)時，200 mmHg＜P/F≤300 mmHg；中度ARDS：呼吸機設置為PEEP≥5 cmH2O時，100 mmHg＜P/F≤200 mmHg；重度ARDS：呼吸機設置為PEEP≥5 cmH2O時，P/F≤100 mmHg。

3 預測變量選擇及處理 心率、呼吸和體溫是機體在應急狀態(tài)下最早出現變化的生命體征，國際上已有臨床評分指標采用了體征及臨床檢驗數據對急診患者的病情進行評估預測，如改良早期預警評分(MEWS)[7]及全身炎癥反應綜合征評分等[8]。本次研究將探討僅采用HR、RR、體溫三種體征信息來預測重度ARDS發(fā)生的可行性。

eICU的lab表中包含患者在ICU期間全部的實驗室檢查的結果，其中PaO2和FiO2在同一時刻分別記錄了二者實際的數值，可以計算出不同時刻的氧合指數P/F的值，判斷ARDS嚴重程度。模型以ARDS觀測點為原點，分析倒推6 ～96 h時間段內的HR、RR、體溫體征信息及其在該時間段內的波動值(極值、極差和平均值)患者是否會進展為重度ARDS(P/F≤100 mmHg)。本研究亦對6 ～ 48 h及6 ～ 24 h兩個不同觀測時間段的數據進行分析處理，用于比較不同時間窗口對模型預測能力的影響。

4 算法選擇 研究選擇三種不同的算法建立預測模型。1)邏輯回歸(logistic regression，LR)是從線性回歸模型推廣的一種廣義的分析模型，具有模型簡單、訓練快速等特點。2)隨機森林(random forest，RF)是利用bootsrap重抽樣方法從原始樣本中有放回的選擇多個樣本，對于每個Bootsrap都構建一個決策樹模型，多棵決策樹通過投票的方式最終給出預測結果，大量的研究證實RF具有很高的預測準確性且不容易出現過擬合[9]，且決策樹的繪制與臨床路徑的制定原理相似，具有一定的模型可解釋性。3)LightGBM是Mircosoft開發(fā)的基于決策樹的一種梯度提升框架，具有快速、分布式及高性能等特點。可用于排序、分類、回歸及相關機器學習領域。它采用新的一直分裂葉子節(jié)點的策略(按最大增益的節(jié)點或葉子明智，Leaf-wise)進行展開[10]。

5 數據處理 使用PostgreSQL數據庫篩選并提取符合納入標準的數據信息，應用Python 3.7進行進一步的數據清洗，去除患者體溫＜30℃、HR、RR為0的測量值，然后對數據進行統(tǒng)計分析并采用Python建立預測模型。

6 模型評價指標 應用Python的sklearn庫對三種不同算法的預測模型及三個不同時間窗口的受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver operation characteristic curve，AUC)進行評價，AUC用于衡量機器學習的泛化能力(性能)，值越大表示模型的性能越好，預測能力越強。采用oob error(袋外錯誤率，out-of-bag error)來評價隨機森林的預測性能誤差，oob score(1-oob error)越高則模型預測性能越好。應用sklearn.calibration庫中的校準曲線(calibration curve)比較分類器概率預測的校準效果，最理想情況下，校準曲線是一條對角線(以虛線表示)，模型越貼近校準曲線，說明預測概率越接近于真實概率。

結 果

1 納入人群的人口學特征 eICU隊列 eICU中共有200 859例住院患者，最終納入232例患者的3 140個氧合指數觀測點，全部氧合指數觀測點包括1 042次P/F≤100 mmHg(重度ARDS)，2 098次P/F＞100 mmHg(輕中度ARDS)。232例ARDS患者，男性115例，女性117例。年齡19 ～ 88(56.1 ± 16.1)歲。身高(168.0 ± 14.2) cm；體質量(90.0 ± 31.4) kg。死亡101例(43.5%)。人種分布：非裔美籍25例，亞裔8例，白種人165例，西班牙裔15例，印第安人3例，其他或未知16例。平均住院時間13.4 d。見表1。此隊列數據按照3：1的比例分為測試集和驗證集。

表1 eICU中232例ARDS患者人口學特征Tab. 1 Demographic characteristics of 232 patients with ARDS in the eICU

2 不同模型預測性能比較 模型以ARDS患者6 ～ 96 h、6 ～ 48 h、6 ～ 24 h三個時間段內的HR、RR、體溫體征信息及其在該時間段內的波動值(極值、極差和平均值)為變量，預測6 h后患者是否會進展為重度ARDS (P/F≤100 mmHg)。隨機森林模型6 ～ 96 h時間窗口的預測準確率為0.833，AUC為0.885，oob評分0.809(oob error為0.191)。LightGBM 6 ～ 96 h時間窗口的準確率為0.805，AUC為0.868。邏輯回歸6 ～ 96 h時間窗口準確率為0.702，AUC為0.634。6 ～ 48 h、6 ～ 24 h時間窗口的詳細指標見表2、圖2。校準曲線顯示，96 h時間窗口中，隨機森林和LightGBM的預測能力要遠優(yōu)于邏輯回歸的預測能力(圖3)。

圖3 不同算法的校準曲線Fig.3 Calibration curves for different algorithms

3 模型預測性能的外部驗證 為了進一步比較模型在獨立數據集中的表現，我們提取了來自解放軍總醫(yī)院醫(yī)院(圖2中以PLAGH表示)15例吸入性肺損傷所致的ARDS患者，其中重度ARDS觀測點21個，輕中度ARDS觀測點62個，隨機森林解放軍總醫(yī)院醫(yī)院96 h時間窗口的準確率為0.834，AUC為0.843(各模型的ROC曲線及AUC值見表2、圖2)。predicted incorrectly, so true positive/TP=0, thenSand Sp=0.

圖2 不同模型及時間窗口的ROC曲線Fig.2 ROC curves for different models and time windows

表2 不同模型各個時間窗口的預測性能指標Tab. 2 Prediction performance metrics of different models for each time window

討 論

隨著ARDS嚴重程度的增加，相應的臨床干預措施也隨之增強。以往的研究多為ARDS的風險預測[11]、預后評估[12]、死亡率預測[13]等，應用機器學習對ARDS的發(fā)生進行早期預警的模型報道較少，采用體征指標建立早期預警模型尤甚。Taoum等[14]通過MIMIC-Ⅱ中40例ARDS患者持續(xù)的HR、RR、SpO2、平均動脈血壓(ABPMean)四種動態(tài)生理信號監(jiān)測來建立模型，預測1 ～180 h后ARDS的發(fā)生，測試集中的敏感度和特異性分別為62.89%和72.67%。劉京銘等[15]通過MIMIC-Ⅲ中四種連續(xù)的基本生理特征SpO2、RR、HR、MAP的時序數據，采用11個包括SpO2的平均值、標準差、傾斜度和樣本熵，RR的平均值和標準差，HR的平均值和標準差，MAP的平均值、傾斜度和峰度在內的特征，提前預測ARDS的發(fā)生，最佳AUC為0.94。上述兩種模型存在著僅使用單中心數據進行預測及驗證、模型性能差異較大，預測變量處理十分復雜、對幾種生理指標的時序性信息關注度較高等問題。本研究采用多中心的eICU數據集，使用更為簡單的心率、呼吸頻率及體溫三種體征信息，應用解釋性強、快速高效的隨機森林算法建立預測模型，旨在對模型預測的方法學進行簡化和改進，對重度ARDS的發(fā)生予以簡單高效、快速無創(chuàng)的早期預測。

本次研究選取三種基礎的體征信息來自232例患者的88萬余次臨床監(jiān)測數值，大量的數據保證了建模后模型的可靠性，同時在進行模型預測時，通過同步計算三種體征數據的最大值、最小值、極差值和平均值，可反映出患者在該時間段內體征數據波動情況。此種方式的優(yōu)勢是不需要對連續(xù)大量的體征信息進行存儲，對于上述的預測變量進行實時更新替換即可，極大地減少了ARDS患者基數大、采集體征數據信息密集造成存儲壓力、訪問獲取壓力和分析處理的計算壓力等問題。本研究的模型應用到臨床后，可以更早對潛在的重癥ARDS患者進行干預。納入本次研究的患者年齡分布廣泛，為19 ～ 88(56.1 ± 16.1)歲，身高、體質量等均沒有特異性，在構建模型時，排除了入住ICU類型等患者相關的全部靜態(tài)信息，增加了模型應用的普適性。為進一步驗證模型在獨立驗證集中的表現，研究還選取15例來自真實世界的ARDS患者進行獨立驗證。獨立驗證集的患者體征數據采集間隔遠高于eICU(1 h/次vs5 min/次)，造成獨立驗證集的準確性降低，但AUC的值沒有過多下降(AUC=0.834)，說明模型在體征數據測量間隔1 h以上依舊表現良好。

研究的不足之處在于沒有應用真實世界中COVID-19所致的ARDS患者的體征數據進行驗證，在接下來的研究中，我們將對美國國家衛(wèi)生研究所組建的國家COVID協(xié)作研究組織(N3C)提供的超過300萬COVID-19陽性患者的臨床數據進行驗證[16]。本研究雖然是側重于預測模型的方法學的可行性研究，但并未對模型的參數進行優(yōu)化以提高模型的性能。因此我們還將在算法參數優(yōu)化、模型的可解釋性上做進一步的研究，并嘗試探討體征數據的不同測量間隔對預測準確性的影響。