一種名為神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)或許可以比膽固醇更有效、準確地預(yù)測心血管疾病。醫(yī)生和制藥公司正逐漸認識到它們的潛力。

65歲的斯蒂芬妮 · 布蘭德曼（Stephanie Blendermann）完全有理由擔憂自己患上心臟病。她的姐妹里有3個在40多歲或50歲出頭時因心臟病發(fā)作而去世，她的父親也需要做搭橋手術(shù)繞過阻塞的動脈。此外，她還患有一種自身免疫性疾病，它會導(dǎo)致慢性炎癥、增加患心血管疾病的風(fēng)險。這位生活在美國明尼蘇達州普賴爾湖市的房地產(chǎn)經(jīng)紀人說：“我的病歷十分‘有趣’?！?/p>

然而，布蘭德曼的常規(guī)檢查結(jié)果沒有什么異常。在體檢時，她的低密度脂蛋白（LDL）也就是所謂的“壞”膽固醇的水平在每升1克的正常值臨界點附近徘徊，而她的總膽固醇水平（包括“好”膽固醇和“壞”膽固醇）一直保持在推薦范圍內(nèi)。她說：“我以為我一切都好。”

然而，由于不清楚布蘭德曼的患病風(fēng)險，2021年底，她的醫(yī)生決定將她轉(zhuǎn)介給妙佑醫(yī)療國際的心臟病專家弗拉德 · 瓦西里（Vlad Vasile）。為了確定她對動脈粥樣硬化的易感性，瓦西里為她開了個她從未聽說過的物質(zhì)檢測項目：一種名為神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)。長期以來，這種物質(zhì)一直受到人們的忽視，但如今正逐漸成為心臟病風(fēng)險標準指標（如低密度脂蛋白膽固醇）的有力替代物。布蘭德曼的檢測評分中等偏高，這表明與評分低的人相比，她遭遇心臟病發(fā)作等心血管事件的可能性要高出兩倍多?！斑@讓我們大吃一驚，”她說，“神經(jīng)酰胺讓我知道了更確切、詳細的情況。”她開始服用降膽固醇藥物，并徹底改變了飲食和鍛煉習(xí)慣。

醫(yī)生和制藥公司也開始積極對待神經(jīng)酰胺帶來的醫(yī)學(xué)可能性。在美國，神經(jīng)酰胺血液檢測只在妙佑醫(yī)療國際進行，只有數(shù)千人接受過這項檢測，布蘭德曼是其中一員。但2023年晚些時候，實驗室檢測巨頭奎斯特診療公司也將開始提供這項分析，這有可能使更多患者有機會接受檢測。

專門設(shè)計用于降低神經(jīng)酰胺水平的首批藥物也即將問世，至少有兩家公司都希望在明年左右開始臨床試驗。研究人員正在完善對于這些分子的認識：它們只占人體體內(nèi)脂質(zhì)的不到1%，如何能對我們的生理產(chǎn)生如此強大的影響？神經(jīng)酰胺對多種細胞功能都至關(guān)重要。然而，大量研究還表明，這些分子的高水平與心臟病、糖尿病和脂肪肝等疾病有關(guān)，這意味著，它們也可能引發(fā)災(zāi)難。

“有壓倒性證據(jù)表明神經(jīng)酰胺是代謝功能障礙的主要驅(qū)動因素。”得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的生理學(xué)家菲利普 · 舍雷爾（Philipp Scherer）說。妙佑醫(yī)療國際的心血管實驗室醫(yī)學(xué)聯(lián)席主任杰夫 · 米烏森（Jeff Meeusen）表示，這使得它們在評估患者患上某些慢性疾病的概率時很有價值，而且是“預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的極佳指標”。

然而，醫(yī)學(xué)界尚未接受神經(jīng)酰胺。在這種情況下，心臟病專家將不得不接受一種陌生的檢測，并學(xué)會如何將新檢測的結(jié)果和標準風(fēng)險因素的結(jié)果放在一起解釋。同時，在患者開始服用降神經(jīng)酰胺藥物之前，研發(fā)者需要證明，干擾對身體至關(guān)重要的化合物利大于弊。

石溪大學(xué)的脂質(zhì)學(xué)家優(yōu)素福 · 漢努恩（Yusuf Hannun）說，直到30多年前，神經(jīng)酰胺“還完全不為人關(guān)注”。少數(shù)對這種分子有所思考的研究人員認為，這種遍布人體全身的分子在代謝上是惰性的。1993年，漢努恩和他的同事們進行了一項研究，它是首批幫助改變這一看法的研究之一。

當時，研究人員想要找出特定的免疫系統(tǒng)分子如何促使惡性細胞自殺，從而防止癌癥。他們發(fā)現(xiàn)這種分子是通過神經(jīng)酰胺起作用的，這表明該種脂質(zhì)對于細胞內(nèi)的信息傳遞非常重要。不久之后，一種名為液相色譜法-質(zhì)譜聯(lián)用的新技術(shù)徹底改變了脂質(zhì)的研究。這種技術(shù)可以對復(fù)雜的分子混合物進行分類，它揭示了細胞中含有多種神經(jīng)酰胺（哺乳動物擁有200多種）。自那時起，科學(xué)家們就一直試圖梳理出這些分子的功能。

弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)的生物化學(xué)家阿什利 · 考沃特（Ashley Cowart）說，脂質(zhì)在皮膚中至關(guān)重要，皮膚中“有著非常多樣化的神經(jīng)酰胺種類”。在那里，它們有助于維持一層堅實的保護層——正因如此，護膚霜制造商才會在他們的產(chǎn)品中加入合成神經(jīng)酰胺或是提取自天然來源的神經(jīng)酰胺。在皮膚和身體的其他部位，細胞會結(jié)合不同類型的神經(jīng)酰胺，以微調(diào)它們的外膜流動性，從而影響細胞的運動、分裂和通信等功能。神經(jīng)酰胺還可以作為其他脂質(zhì)合成的原料。總之，魏茨曼科學(xué)研究所脂質(zhì)生物化學(xué)家托尼 · 福特曼（Tony Futerman）說：“沒有神經(jīng)酰胺，我們就無法生存?！?/p>

但研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺也可能反過來傷害我們。它們有可能滲入血管內(nèi)壁，引入低密度脂蛋白膽固醇顆粒，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。它們可以抑制一氧化氮的產(chǎn)生，而一氧化氮是一種能夠放松動脈壁、幫助保持血管暢通的化學(xué)信使。一些神經(jīng)酰胺似乎會促進胰島素抵抗，這是2型糖尿病和其他疾病的糖代謝缺陷特征。這些分子還會減少線粒體產(chǎn)生的能量，線粒體是細胞的細胞器，為細胞提供化學(xué)燃料。而神經(jīng)酰胺引發(fā)的細胞自殺雖然可以預(yù)防癌癥，但也可能損害心臟等器官內(nèi)的健康組織。

全能分子

神經(jīng)酰胺可能會增加患病的風(fēng)險，但是當它們處于正常水平時，它們在人體中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，比如：密封外層皮膚、觸發(fā)細胞自殺、控制細胞膜的流動性、刺激內(nèi)部細胞再循環(huán)、為復(fù)合脂質(zhì)的合成提供底物。

為什么神經(jīng)酰胺有時會變“壞”？有些是天生如此。神經(jīng)酰胺的特性取決于其?；驳拇笮?，?；彩窃摲肿拥囊徊糠?，可能包含12個到26個甚至更多的碳原子。“?；湹拈L度對細胞生理機能和細胞病理生理機能極為重要。”福特曼說?？傮w而言，具有長酰基尾鏈的神經(jīng)酰胺更具破壞性，而某些具有16個、18個或24個碳原子的尾鏈可能是最危險的，但原因尚不清楚。

當我們的身體產(chǎn)生過多神經(jīng)酰胺時，它們也可能變得有害。我們通過分解攝入的脂肪來產(chǎn)生脂肪酸，其中一部分會被轉(zhuǎn)移到產(chǎn)生神經(jīng)酰胺的途徑中。我們的細胞通常只制造少量神經(jīng)酰胺。然而，當我們的飲食中含有過多脂肪時，神經(jīng)酰胺的合成量會激增。舍雷爾說，對于超量的脂肪而言，神經(jīng)酰胺途徑是一種溢出途徑。

這種與飲食的聯(lián)系很可能解釋了為什么神經(jīng)酰胺會在許多與飲食相關(guān)的代謝條件下激增。例如，使用液相色譜法-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的研究人員在肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和數(shù)種類型的心血管疾?。ò▌用}粥樣硬化、心力衰竭和中風(fēng)）患者中發(fā)現(xiàn)特定神經(jīng)酰胺水平升高。嚙齒動物研究表明，神經(jīng)酰胺也許不僅僅是“旁觀者”。使用化學(xué)療法或基因操作來降低神經(jīng)酰胺水平可以保護動物免受許多疾病的傷害。

對此，一些研究人員仍然不信服。福特曼表示：“在我看來，我們還不知道它們是原因還是結(jié)果。”但是猶他大學(xué)的生理學(xué)家斯科特 · 薩默斯（Scott Summers）已經(jīng)研究神經(jīng)酰胺20多年了，他是接受神經(jīng)酰胺對健康影響的研究者之一?！皩ξ覀儊碚f，數(shù)據(jù)已經(jīng)非常清楚了：這些就是非常重要的分子?！?/p>

研究人員繼續(xù)深入挖掘神經(jīng)酰胺的生物學(xué)特性，但他們也將脂質(zhì)視為有潛在價值的生物標志物，可以用來評估患者患心臟病的風(fēng)險。評估這種風(fēng)險的傳統(tǒng)因素包括年齡、性別、患者是否吸煙或患有糖尿病，以及低密度脂蛋白膽固醇等脂質(zhì)的實驗室測量值。然而，這些指標并不能將所有處于危險中的人都標示出來。事實上，大約有15%的心臟病患者身上根本沒有標準風(fēng)險因素。

神經(jīng)酰胺也許可以填補這個空白。在2016年的一項研究中，卓拉生物科學(xué)公司和坦佩雷大學(xué)的臨床藥理學(xué)家雷約 · 拉克索寧（Reijo Laaksonen）與同事們一同分析了心臟病患者的膽固醇和神經(jīng)酰胺水平。血液中的神經(jīng)酰胺準確地預(yù)測了這些人是否會死于心臟病發(fā)作。例如，一種尾鏈具有16個碳原子的神經(jīng)酰胺在死亡患者體內(nèi)的豐度比在存活患者體內(nèi)高出17%。與之形成對比的是，低密度脂蛋白膽固醇無法提供任何信息——科學(xué)家們報告稱，在沒有心臟病發(fā)作的人群中，這種膽固醇的水平更高。拉克索寧及其同事和其他研究團隊還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺水平能夠揭示一般人群的心血管風(fēng)險。拉克索寧說，總的來說，對超過10萬人的研究證實了神經(jīng)酰胺檢測的預(yù)測能力?！胺浅９降卣f，神經(jīng)酰胺檢測是針對心血管事件最好的、基于脂質(zhì)的風(fēng)險標志物?！弊坷疽呀?jīng)將它的神經(jīng)酰胺評分算法授權(quán)給了妙佑醫(yī)療國際和奎斯特公司。

米烏森說，他和妙佑醫(yī)療國際的同事們通常對新型醫(yī)學(xué)檢測持謹慎態(tài)度，但神經(jīng)酰胺檢測的證據(jù)足夠令人信服，因此他們從2016年便開始向患者提供此類檢測。此外，有研究表明神經(jīng)酰胺與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，這也影響了該研究團隊的結(jié)論?！芭c膽固醇相比，神經(jīng)酰胺更直接地參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展?！泵诪跎f。

盡管有這些優(yōu)勢，神經(jīng)酰胺檢測仍然受到限制。米烏森說，妙佑醫(yī)療國際每月大約進行1 000次這種分析，大部分都源自內(nèi)部請求。與之形成對比的是，該診所每天做的標準脂質(zhì)面板檢測要多出幾倍。

不過，其他供應(yīng)商也開始提供神經(jīng)酰胺檢測了。例如，拉克索寧表示，芬蘭的大多數(shù)私人診所和約一半的公立醫(yī)院都提供這種檢測。此外，奎斯特公司即將進入市場，此舉也將進一步增加該檢測的可用性。

奎斯特下屬心血管代謝及內(nèi)分泌特許經(jīng)營公司的醫(yī)療總監(jiān)馬克 · 佩恩（Marc Penn）說，該公司之所以決定提供神經(jīng)酰胺檢測，是因為它們本質(zhì)上是一種三合一的檢測。對于如今的大多數(shù)患者，醫(yī)生會通過分別檢測脂質(zhì)、血糖和炎癥來評估他們患心臟病和糖尿病等疾病的風(fēng)險，從而拼湊出一個片段化的畫像。但是，測量神經(jīng)酰胺可以全面地評估患者患代謝性疾病的風(fēng)險，因為上述這三個因素都會影響神經(jīng)酰胺的水平。

沒有人指望神經(jīng)酰胺檢測取代標準脂質(zhì)面板檢測。神經(jīng)酰胺檢測操作起來更為復(fù)雜，因為它需要質(zhì)譜技術(shù)，而這在大多數(shù)臨床實驗室是無法做到的。同時，它的價格也是標準脂質(zhì)面板檢測的10倍左右，妙佑醫(yī)療國際的收費標準大約是100美元。此外，即使這些檢測變得更容易獲取，有多少執(zhí)業(yè)心臟病醫(yī)生會選擇這些檢測仍有待觀察。

杜克健康中心的預(yù)防心臟病專家內(nèi)哈 · 帕吉迪帕蒂（Neha Pagidipati）說，她對這個想法持開放態(tài)度：“額外的測量方法有助于了解誰有患心血管疾病的風(fēng)險?！比欢硎?，雖然她的一位患者曾問起神經(jīng)酰胺檢測，但她從來沒有開過這項檢測，并且仍對其臨床價值存有疑慮?！拔倚枰宄亓私馊绾卫眠@些信息來為我的患者提供建議?！?/p>

薩默斯擔心，某些基于神經(jīng)酰胺檢測結(jié)果的建議可能適得其反。研究人員注意到，在患者改善飲食、多運動或服用降膽固醇藥物（如他汀類藥物）后，血液中的神經(jīng)酰胺水平往往會下降。薩默斯說，推薦患者運動多半是沒問題的，但是他汀類藥物可能只是讓神經(jīng)酰胺留在肝臟里，它們會在肝臟中造成很大的損害?，F(xiàn)在缺少的是臨床試驗數(shù)據(jù)，研究人員需要檢測諸如調(diào)節(jié)飲食和降脂治療等干預(yù)措施，以確定它們是否不僅能降低神經(jīng)酰胺水平，還能改善患者的健康狀況。

2020年，拉克索寧和同事們發(fā)起了第一項試圖解決這個問題的試驗。研究人員正在尋找2 000名神經(jīng)酰胺和其他三種心血管風(fēng)險生物標志物水平較高的心臟病患者。其中，一半的患者將參加一個強化項目，每年接受兩次關(guān)于飲食和鍛煉的指導(dǎo)課程，并通過智能手機應(yīng)用程序頻繁獲得建議。他們還將獲得針對降血糖和降脂藥物的個性化建議。另一半患者將接受醫(yī)生的常規(guī)護理。研究人員計劃對參與者進行3年的跟蹤隨訪，測量他們的心血管事件發(fā)生率，以確定更積極的方法是否能在降低神經(jīng)酰胺水平之余提供疾病保護。

雖然飲食和鍛煉可能降低神經(jīng)酰胺水平，但某些研究人員已經(jīng)在尋求更直接的方法：通過藥物破壞神經(jīng)酰胺的合成或是分解神經(jīng)酰胺分子。迄今為止，由于種種原因，大型制藥公司開發(fā)此類藥物的努力一直受挫。例如，在21世紀10年代初，禮來公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種阻斷絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）的化合物，而SPT是催化神經(jīng)酰胺合成的第一步。這些分子使嚙齒動物體內(nèi)的神經(jīng)酰胺水平降低了60%到80%。但是它們也導(dǎo)致動物的腸道內(nèi)壁脫落，令該公司中止了進一步的開發(fā)。

舍雷爾說，生物技術(shù)公司正在接手大型制藥公司未完成的工作。2016年，薩默斯與他人共同創(chuàng)立了半人馬座治療公司，該公司已研制出一種抑制二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶-1（DES1）的分子，DES1是催化神經(jīng)酰胺合成最后一步的酶。薩默斯表示，阻斷這種酶可能比針對SPT更安全，他指出，他的團隊刪除了嚙齒動物體內(nèi)的DES1基因，沒有出現(xiàn)嚴重的副作用。半人馬座公司的首席科學(xué)官杰里米 · 布利策（Jeremy Blitzer）表示，該公司目前正在收集美國食品藥品管理局要求批準臨床試驗所需的動物安全數(shù)據(jù)。他不愿對試驗的開始時間給出推測，但稱：“我們只需走過一段短暫的道路，就可對人類進行首次劑量測試?！?/p>

另一家生物技術(shù)公司阿斯拉艮正在研究另一種能分解神經(jīng)酰胺的化合物，并計劃在一年內(nèi)開始臨床試驗。該公司打算對一種罕見且通常致命的代謝疾病法伯病的患者進行這種藥物的檢測。法伯病會導(dǎo)致神經(jīng)酰胺水平異常升高。

其他研究人員正在尋求降低神經(jīng)酰胺濃度的不同策略，但他們的研究工作還處于早期階段。耶拿大學(xué)的心臟病學(xué)家克里斯蒂安 · 舒爾茨（Christian Schulze）和他的同事們正在嘗試復(fù)制一種名為多球殼菌素的藥物的作用，多球殼菌素可以顯著降低小鼠體內(nèi)的神經(jīng)酰胺水平，保護它們免受心力衰竭，減緩動脈粥樣硬化，并提高胰島素敏感性。問題在于，多球殼菌素（它是從真菌中分離出來的）會抑制免疫系統(tǒng)，這使得它曾一度成為針對器官移植排異反應(yīng)的潛在治療手段。舒爾茨說：“這種藥的副作用就是我們開發(fā)它的目的?！钡敲庖咭种茣黾痈腥镜目赡苄浴?/p>

舒爾茨和他的同事們利用多球殼菌素活性位點的晶體結(jié)構(gòu)作為模板，開發(fā)了幾種似乎能在不破壞免疫力的情況下觸發(fā)相同益處的分子。他們已經(jīng)在細胞中檢測了這些化合物，并計劃進行嚙齒動物研究。拉克索寧和他同事們的研究也已經(jīng)步入了大致相同的階段。他們的目標是用短干擾RNA降低神經(jīng)酰胺的水平——短干擾RNA可以降低神經(jīng)酰胺合成所需的特定蛋白質(zhì)的水平。

這些努力是否能夠帶來實用的抗神經(jīng)酰胺藥物還有待觀察。但是像布蘭德曼這樣的患者已經(jīng)從神經(jīng)酰胺作風(fēng)險標記物的本領(lǐng)中獲益了。在收到檢測結(jié)果后，她開始加大運動量、多吃綠色蔬菜和魚肉、雞肉等瘦肉?！斑@對我來說是個重大的轉(zhuǎn)變。我是在一個以肉和土豆為主食的家庭長大的。”她說。一年后，她的神經(jīng)酰胺指數(shù)從8降到了1，是第二低的風(fēng)險水平。她的其他脂質(zhì)，包括低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇，也有所改善。她將這一轉(zhuǎn)變歸功于神經(jīng)酰胺檢測，是它讓她意識到“我必須得忙起來，把這件事做好”。

資料來源 Science

本文作者米奇 · 萊斯利（Mitch Leslie）是一位科普作家，主要寫作領(lǐng)域是細胞生物學(xué)和免疫學(xué)。