劉祾，曾治平，羅耀玲

（1.贛南醫(yī)學(xué)院，贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，贛州 341000）

在全世界，肺癌是發(fā)病率最高的癌癥，同時具有較高死亡率。 非小細胞肺癌是肺癌的常見病理類型，由于暴露在油煙等環(huán)境下，中國女性非小細胞肺癌的發(fā)病率較國外高[1-3]，因起病的隱匿性，患者出現(xiàn)癥狀就醫(yī)時已是晚期， 含順鉑的化療方案是常見晚期非小細胞肺癌的治療手段， 其耐藥性的出現(xiàn)極大的影響了患者的預(yù)后。

長鏈非編碼RNA 是一種長度大于200 個核苷酸單位的不具備編碼能力的RNA， 許多研究發(fā)現(xiàn)其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[4-6]甚至對逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥發(fā)揮了一定的作用，本文就近些年來LncRNA與非小細胞肺癌的發(fā)生、 發(fā)展及對順鉑耐藥相關(guān)的研究做綜述， 期待可以為非小細胞肺癌的臨床診治及逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥提供新的思路及突破口。

1 LncRNA 與非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展

研究發(fā)現(xiàn)LncRNA 與非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，丁夢杰等[7]的回顧性研究選取了90 例NSCLC 患者作為研究對象， 將其肺癌組織中LncRNA LINC00460 的表達水平的高低分組進行研究， 發(fā)現(xiàn)lncRNA LINC00460 的表達水平在病理分級與有無發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），表明NSCLC 患者的惡化程度與LncRNA LINC00460 的表達水平呈正相關(guān)。 王冰等[8]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA MAGI2-AS3 在NSCLC 組織中的表達與正常肺組織相比呈現(xiàn)出低表達狀態(tài)，并且與患者的年齡、病理類型、腫瘤大小、分期及吸煙指數(shù)相關(guān)， 實驗還發(fā)現(xiàn)其可以抑制肺癌細胞的增殖、侵襲和遷徙，但對腫瘤細胞的凋亡沒有明顯作用。LncRNA 的表達水平不僅影響腫瘤的分期，還可以通過與miRNA 作用促進NSCLC 的增殖轉(zhuǎn)移及侵襲等， 李永超等[9]的研究表明LncRNA MSC-AS1 在肺癌組織及肺癌細胞中較癌旁細胞及正常肺上皮細胞BEAS-2B 中表達升高，其表達水平與腫瘤的TNM 分期、 大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并提示預(yù)后不良，敲低MSC-AS1 可以抑制腫瘤細胞的增殖， 并發(fā)現(xiàn)其可以通過miR-302c-3p/SSX2IP 軸調(diào)控NSCLC 細胞的增殖。 陳吉柏等[10]的研究收集了45 例癌旁組織與人正常上皮組織BEAS-2B 進行比較， 發(fā)現(xiàn)癌旁組織及癌細胞中LncRNA HOXC-AS3 水平升高，miR-216a-5p 水平降低， 過表達的LncRNA HOXC-AS3 可以促進A549 細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而干擾miR-216a-5p 可以部分逆轉(zhuǎn)沉默LncRNA HOXC-AS3， 對A549 細胞增殖轉(zhuǎn)移起抑制作用。LncRNA HOXC-AS3 與miR-216a-5p 結(jié)合促進腫瘤細胞增殖轉(zhuǎn)移。 Yu 等[11]的研究提出miR-101 拷貝的丟失發(fā)生在29%的早期肺癌患者中，LncRNA PTAR 可以通過與miR-101 結(jié)合及滅活促進NSCLC 細胞的生長。 也可以通過作用于某些基因促進NSCLC 的進展，F(xiàn)OXL1 是重要的抑癌基因，LncRNA TRERNA1 可以通過ce-RNA 相關(guān)技術(shù)使FOXL1 表達快速下降從而促使NSCLC 的惡性進展。通過上述研究發(fā)現(xiàn)LncRNA 與非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系，探究LncRNA 對非小細胞肺癌的調(diào)控作用可能為臨床治療提供新的靶點，改善非小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀。

2 LncRNA 與誘導(dǎo)非小細胞肺癌順鉑耐藥

含順鉑的化療是晚期非小細胞肺癌的常見治療方案，有研究發(fā)現(xiàn)LncRNA 可能誘導(dǎo)順鉑耐藥的發(fā)生，并且可能通過信號通路起作用，李崢[12]的團隊研究表明LncRNA 00593 在NSCLC 組織的表達水平相較于癌旁正常組織明顯較低， 并且發(fā)現(xiàn)了p53 通路在順鉑誘導(dǎo)的腫瘤細胞凋亡過程中具有一定作用， 還發(fā)現(xiàn)CDPP 作用細胞后， 過表達LncRNA 00593 使p53 表達量明顯增加， 而siRNA下調(diào)LncRNA 00593 表達后明顯抑制了p53 基因和蛋白表達，說明過表達的LncRNA 00593 可以通過p53 通路調(diào)控NSCLC 細胞的順鉑耐藥。 在Tang等的研究中[13]miR-200a 可以與多個靶向基因結(jié)合參與腫瘤細胞的生物調(diào)節(jié)，β-catenin 是其中的一個調(diào)控基因，它是Wnt 信號通路的重要分子，在腫瘤的耐藥中起著重要的作用。 研究發(fā)現(xiàn)高表達的LncRNA-ATB 可以下調(diào)miR-200a，因此可以增加β-catenin 的表達，這可以引起順鉑耐藥的產(chǎn)生。細胞自噬已經(jīng)被證實是腫瘤細胞獲得耐藥性的機制之一，周張杰等[14]的研究表明，LncRNA CA7-4 可以通過促進NSCLC 細胞系A(chǔ)549 的自噬水平促進細胞活力并抑制其凋亡從而提高對順鉑的耐藥性。 Shen 等[15]的 研 究 發(fā) 現(xiàn)LncRNA LUCAT1 在A549/DDP 細胞中高表達，沉默LUCAT1 可以通過誘導(dǎo)細胞凋亡、 抑制自噬和細胞轉(zhuǎn)移來增強對順鉑的敏感性，ULK1 是一種自噬調(diào)節(jié)因子， 在腫瘤耐藥中起重要作用， 也是miR-514a-3p 的靶點，miR-514-3p 在順鉑耐藥的NSCLC 細胞中可以抑制細胞活力和轉(zhuǎn)移，促進其自噬和凋亡，而過表達的LUCAT1 消除部分作用， 說明LUCAT1 可以通過調(diào)節(jié)miR-514a-3p/ULK1 軸促進NSCLC 順鉑耐藥。 LncRNA 也能通過調(diào)控miRNA 及其靶基因促進腫瘤進展及誘導(dǎo)順鉑耐藥，Wu 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)LncRNA RPPH1 通過miR-326/WNT2B 軸促進非小細胞肺癌的進展， 甚至它的過表達可以促進非小細胞肺癌對順鉑的耐藥性。 研究發(fā)現(xiàn)miR-326是非小細胞肺癌組織中的一種抑癌基因， 可以抑制LncRNA RPPH1 過表達引起的順鉑耐藥，LncRNA RPPH1 可能通過與miR-326 的競爭性結(jié)合，從而有效地抑制miR-326 與其靶基因WNT2B結(jié)合，從而促進非小細胞肺癌的進展，并且促進非小細胞肺癌對順鉑的耐藥性。 Hu 等[17]的研究發(fā)現(xiàn)LncRNA CCAT1 在A549/DDP 細胞中的表達與親代非小細胞肺癌細胞相比是更高的，而miR-130a-3p 的表達則更低，LncRNA CCAT1 可以直接與miR-130a-3p 相互作用抑制其表達并增強A549細胞對順鉑的耐藥性。 通過上述研究我們可以得出結(jié)論：LncRNA 參與了非小細胞肺癌順鉑耐藥的調(diào)控，這為我們研究逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥提供了新方向。

3 LncRNA 與逆轉(zhuǎn)非小細胞肺癌順鉑耐藥的治療

目前非小細胞肺癌順鉑耐藥機制尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)LncRNA 可能與逆轉(zhuǎn)非小細胞肺癌順鉑耐藥相關(guān)。 Ge 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)LncRNA FOXD2-AS1 可以在非小細胞肺癌順鉑耐藥組織細胞中高表達，而沉默LncRNA FOXD2-AS1 則可以減少順鉑耐藥的非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移進展， 而敲除LncRNA FOXD2-AS1 則可以增強順鉑耐藥非小細胞肺癌對順鉑的敏感性，其表現(xiàn)在耐藥基因LRP、Pgp 和MRP1 蛋白的表達水平降低。 在徐然等[19]的研究中，LncRNA FENDRR 在A549/DDP 細胞中的表達顯著低于A549 細胞，LncRNA FENDRR 的高表達可以顯著促進順鉑誘導(dǎo)A549/DDP 細胞凋亡。Shen 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)敲除LncRNA NORAD 可以提高A549/DDP 對順鉑的敏感性。自噬是一種維持其細胞穩(wěn)態(tài)的保守的代謝過程， 在許多癌細胞中被認為是對抗化療的保護機制。Sun 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)LncRNA XIST 的表達量與NSCLC 的TNM 分期成正相關(guān)， 且LncRNA XIST 的過表達可以通過miR-17/ATG7 信號通路調(diào)控誘導(dǎo)細胞自噬增加非小細胞肺癌的順鉑耐藥， 而LncRNA XIST 的下調(diào)則可以抑制NSCLC 細胞的自噬而逆轉(zhuǎn)其對順鉑的耐藥。 LncRNA 可以被沉默、下調(diào)表達及與miRNA相結(jié)合及調(diào)節(jié)蛋白表達來逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥，Zhang等[22]的研究發(fā)現(xiàn)LINC00707 在A549/DDP 細胞中高表達， 沉默LINC00707 可以通過與miR-145 相結(jié)合提高NSCLC 細胞對順鉑的敏感性。 姜黎黎等[23]的研究說明LncRNA BANCR 可以通過上調(diào)p53蛋白的表達抑制細胞的增殖、促進細胞的凋亡，從而增加A549/DDP 細胞對順鉑的敏感性，逆轉(zhuǎn)其耐藥性。 研究還發(fā)現(xiàn)可以通過調(diào)節(jié)EMT 來逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥，在Ye 等[24]的研究中LncRNA SPRY4-IT1在A549/DDP 的表達相比于在A549 細胞中的更低，MPZL-1 類似于SHP-2 可以與上皮細胞相結(jié)合，MPZL-1 受LncRNA SPRY-T1 的負調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)LncRNA SPRY-T1 的上調(diào)和MPZL-1 的下調(diào)可以進行上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），并且通過促進細胞凋亡和抑制細胞增殖逆轉(zhuǎn)NSCLC 順鉑耐藥。

4 LncRNA 與非小細胞肺癌其他治療

放療是晚期非小細胞的主要非手術(shù)治療方案，Chen 等[25]發(fā)現(xiàn)LncRNA GAS5 可以增強非小細胞的放療療效； 對應(yīng)EGFR 突變的藥物是治療非小細胞肺癌的希望，但耐藥性的產(chǎn)生限制了EGFR藥物的有效性。 研究發(fā)現(xiàn)[26]LINC00460 在肺癌組織細胞中高表達，并與分期預(yù)后相關(guān)，體內(nèi)實驗也說明LINC00460 促進了非小細胞肺癌的增殖及轉(zhuǎn)移，同時也闡明其與EGFR 藥物耐藥相關(guān)。 以上研究可以發(fā)現(xiàn)LncRNA 與非小細胞肺癌靶向治療及放療相關(guān)， 深入明確其相關(guān)機制對于指導(dǎo)臨床運用具有重大意義。

LncRNA 已經(jīng)成為腫瘤研究中的熱點，其可能扮演抑癌基因或癌基因的角色。 其與非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展、 順鉑耐藥的產(chǎn)生及逆轉(zhuǎn)其耐藥有著一定聯(lián)系， 這提示LncRNA 可以作為非小細胞肺癌治療的潛在靶點， 改善非小細胞肺癌的治療及預(yù)后。 但是LncRNA 參與非小細胞肺癌順鉑耐藥機制十分復(fù)雜， 目前多數(shù)研究處于小樣本的肺癌組織細胞株數(shù)據(jù)， 若要將其相關(guān)研究成果運用至臨床還需要更深入地研究其機制及大量樣本數(shù)據(jù)的支持。