陳佳妮 楊以萌 尚西亮

復旦大學附屬華山醫(yī)院運動醫(yī)學科（上海 200040）

肩袖撕裂是引起肩關節(jié)疼痛、乏力和功能障礙的常見原因之一。文獻報道50～59 歲人群肩袖撕裂發(fā)病率為13%，60～80歲人群發(fā)病率為20%～30%，而80歲以上人群則高達50%以上[1]。肩袖撕裂早期可先行保守治療，對于保守治療3～6 個月以上無效的患者，目前多主張盡早行關節(jié)鏡下肩袖修補術。中小程度肩袖撕裂關節(jié)鏡下修補術后已取得了令人滿意的療效；然而大和巨大肩袖撕裂修補術后療效仍不甚滿意。其中，術后較高的再撕裂率（最高可達90%）一直是困擾運動醫(yī)學醫(yī)生的科學難題[1]。影響關節(jié)鏡下肩袖修補術后再撕裂涉及多種因素，包括患者年齡、肩袖撕裂大小、肌肉萎縮與脂肪浸潤程度、腱和骨的質量、外傷及手術技術等[2]，其中撕裂肩袖肌肉萎縮與脂肪浸潤被認為是影響肩袖修補術后功能和再撕裂的獨立危險因素之一[3，4]。

大和巨大肩袖撕裂常伴有不同程度的肌肉萎縮和脂肪浸潤。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療措施，保守治療可能會使肌肉萎縮和脂肪浸潤程度加重，肩袖修補手術對阻斷或延緩撕裂肩袖肌肉退變進展的作用尚不明確，原因在于肩袖撕裂后肌肉萎縮和脂肪浸潤的發(fā)病機制尚不清楚。本研究以rotator cuff tear、rotator cuff injury、fatty infiltration、muscle atrophy 等關鍵詞在PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索及引用文獻的追蹤檢索；以肩袖撕裂、肩袖損傷、脂肪浸潤、肌肉萎縮等關鍵詞在知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)檢索，最后一次檢索時間為2022 年3 月27 日。目前有關肩袖撕裂肌肉脂肪浸潤的臨床和基礎研究較多，本文對其相關研究進展進行綜述，以期為肩袖撕裂治療提供參考，并為基礎研究探討脂肪浸潤病理機制提供思路。

1 肩袖脂肪浸潤對臨床預后的影響

肩袖撕裂后常合并肩袖肌肉脂肪浸潤、肌肉萎縮等病理變化，其嚴重程度與肩袖修補術后的再撕裂等臨床預后密切相關，但肩袖修補術對于阻斷或延緩脂肪浸潤進展的作用尚不明確。

1.1 肩袖撕裂觸發(fā)肌肉脂肪浸潤

肩袖撕裂可以導致肌肉萎縮和脂肪浸潤等病理改變，其嚴重程度隨肩袖撕裂范圍的增大及時間的延長而增加。Jonah 等[5]回顧性分析了156 例肩袖撕裂患者的肌肉病理變化，發(fā)現(xiàn)岡上肌撕裂后平均1 年內出現(xiàn)脂肪浸潤，岡下肌撕裂后平均1.1 年出現(xiàn)脂肪浸潤。Davis 等[6]對52 例肩袖全層撕裂患者進行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評估，發(fā)現(xiàn)肩袖撕裂的大小與Goutallier分級有很強的相關性（岡上肌rs=0.796，岡下肌rs=0.793）。這些結果在動物實驗中也得到了證實，如Valencia等[3]對18只兔行單側肩袖岡上肌和岡下肌腱切斷術，術后6 周與12 周行MRI 發(fā)現(xiàn)撕裂肩袖肌肉出現(xiàn)明顯脂肪浸潤。本課題組前期[7]對108只SD大鼠行左側岡上肌和岡下肌肌腱切斷術，在術后第12、16、20周行MRI 定量評估，發(fā)現(xiàn)撕裂肩袖出現(xiàn)明顯的脂肪浸潤改變，且病變程度隨時間的延長而加重。

1.2 脂肪浸潤影響肩袖修補預后

肩袖修補可以顯著改善肩袖撕裂患者的疼痛等癥狀，一定程度恢復患者功能。然而，當撕裂肩袖肌肉存在明顯肌肉萎縮和脂肪浸潤時，肩袖修補預后較差。據(jù)報道，肌肉萎縮及脂肪浸潤與術后肌力下降、肩關節(jié)活動受限、再撕裂等密切相關[8]，Chung等[9]在術前、術后至少1年對108例關節(jié)鏡下肩袖修補患者行CT關節(jié)造影或超聲隨訪，發(fā)現(xiàn)39.8%的患者術后出現(xiàn)再撕裂；進一步通過單變量和多變量分析發(fā)現(xiàn)，岡下肌脂肪浸潤是影響肩袖愈合的重要危險因素之一。Kim 等[10]在術前和術后6個月對肩袖修復后的愈合組（n=37）和再撕裂組（n=20）行磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）/CT 血 管 造 影（CT angiography，CTA），發(fā)現(xiàn)再撕裂組的術前脂肪浸潤更明顯。Collin等[11]在術前和術后20年對137例單純性岡上肌撕裂患者進行隨訪評估，通過分析影響術后功能的危險因素，發(fā)現(xiàn)岡下肌脂肪浸潤是長期臨床療效不佳的最重要因素。據(jù)報道，Ⅱ級及以上的岡下肌脂肪浸潤是影響肩袖修補術后結構完整性的關鍵臨界點，當岡下肌脂肪浸潤等于或超過Ⅱ級時，肩袖修補術后的再撕裂率明顯升高。Ohzono 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對于大或巨大肩袖撕裂肌肉脂肪變性Goutallier Ⅱ級以上患者，即使肩袖修補術后結構完整，預后仍較差。

1.3 脂肪浸潤的轉歸

阻止或逆轉肩袖肌肉萎縮及脂肪浸潤有助于改善肩袖修復預后[13]。然而，目前尚無有效措施預防肩袖脂肪浸潤發(fā)生，且如果沒有及時處理可能會造成脂肪浸潤進一步加重，關節(jié)鏡下肩袖修補手術雖可一定程度阻斷脂肪浸潤，但是否能逆轉仍存在爭議。

有研究認為脂肪浸潤及肌肉萎縮在肩袖修復成功后不可逆轉，甚至繼續(xù)進展。Fabbri等[14]研究發(fā)現(xiàn)保守治療可加重肩袖撕裂肌肉萎縮和脂肪浸潤程度，肩袖修補術雖可有效阻斷受損肌肉的退變進程，但仍不能逆轉這種情況。Park等[13]在術后6個月和末次隨訪（平均42 個月）對47 例（平均年齡61 歲）肩袖撕裂患者進行MRI評估，發(fā)現(xiàn)所有患者術后肩袖連續(xù)性良好，無再撕裂發(fā)生；術后6月的肌肉萎縮較術前無變化，末次隨訪岡上肌肌肉體積較術前輕度增加（11.3%～13.9%）；而術前、術后6月、末次隨訪肌肉脂肪浸潤均無明顯改善。Deniz 等[15]隨訪了87 例全厚肩袖撕裂行單排修補患者，平均隨訪30.1 個月，結果發(fā)現(xiàn)61 例完全愈合的肩袖肌肉萎縮和脂肪浸潤仍然沒有改善，26 例再撕裂患者肩袖脂肪浸潤則進一步加重，Constant 評分也更低。Ramasamy等[16]在術后16個月對100例肩袖撕裂患者（平均年齡56歲）進行MRI評估，發(fā)現(xiàn)肩袖再撕裂率為7%，術前、術后肌肉占比率為0.57、0.51，術前Ⅲ、Ⅳ級脂肪浸潤患者有17例與0例，術后Ⅲ、Ⅳ級脂肪浸潤患者增至24 例與5 例，說明肩袖肌肉脂肪浸潤和肌肉萎縮不可逆轉，即使修復成功后仍會繼續(xù)進展。

然而，也有學者認為脂肪浸潤及肌肉萎縮在肩袖修復成功后是可以逆轉的。Hamano等[17]在術后2周、1年、2年對94例肩袖撕裂患者進行MRI評估，發(fā)現(xiàn)術后2 年的肌肉萎縮和脂肪浸潤較術后2 周相比有顯著減輕。Yamaguchi 等[18]在術前和術后隨訪（平均38.9 月）對24 例肩袖大面積撕裂患者（平均年齡63 歲）進行MRI 評估，發(fā)現(xiàn)肩袖修復良好時，50%與25%患者的肌肉萎縮與脂肪浸潤得到改善。Chung等[19]在術前、術后至少1 年對191 例關節(jié)鏡下肩袖修補患者（平均年齡59.7 歲）進行MRI 評估，發(fā)現(xiàn)81 例（42.4%）患者的肌肉萎縮情況有所改善（占比增加10%以上），萎縮改善組的再撕裂率為22.2%。

綜上所述，肩袖撕裂修復后脂肪浸潤及肌肉萎縮是否存在逆轉尚未得出明確結論，筆者分析可能存在以下因素：（1）肩袖修復術前的癥狀持續(xù)時間，即立即修復與延遲修復；延遲修復時間點位于“不歸點”之后，不利于脂肪浸潤和肌肉萎縮的逆轉。（2）由于對脂肪浸潤及肌肉萎縮進展（或逆轉）的生理進程尚未完全了解，隨訪時間較短可能不足以觀察到遠期療效。（3）術前術后MRI 測量肌肉體積時，由于修復可使原本回縮的肌肉恢復張力與形態(tài)，導致測得的肩胛窩肌肉體積立即增加，因此需要比較術后即刻或術后2 周內與末次隨訪的肌肉體積來評估肌肉萎縮與脂肪浸潤變化情況[20]。（4）肩袖撕裂脂肪浸潤源于脂肪細胞數(shù)量的增加，新的脂肪細胞不斷生成，而脂肪細胞一旦生成，就很難消失，研究觀察到的脂肪浸潤改善可能是脂肪體積的減少而非脂肪細胞總量的減少[21]。（5）肩袖撕裂時，一方面，肌纖維蛋白降解能力增強與肌膜發(fā)生機械性損傷，導致肌纖維的體積和數(shù)量減??；另一方面，損傷刺激肌源性干細胞/衛(wèi)星細胞增殖分化為肌細胞，使肌纖維數(shù)量增多。肩袖撕裂如何影響干細胞的分化能力存在爭議，可能與撕裂大小、患者年齡有關[22]。（6）肩袖修復術的類型，與關節(jié)鏡下修復術相比，開放性手術的術后并發(fā)癥發(fā)生率相對較高，可能影響患者的早期康復，造成脂肪浸潤的進展[23]。（7）肩袖修復術后是否發(fā)生再撕裂也會影響脂肪浸潤進展。由于研究之間的不均質性，以及影響肩袖肌肉脂肪浸潤的因素眾多，難以明確肩袖修復對肌肉脂肪浸潤進程的影響，未來仍需要高質量、大樣本、長期臨床研究觀察。

2 肩袖撕裂后脂肪浸潤發(fā)生發(fā)展的可能機制

2.1 纖維脂肪祖細胞與脂肪細胞

目前關于肩袖撕裂后脂肪浸潤的細胞來源尚不清楚，如脂肪細胞的增殖、肌肉周圍脂肪細胞的浸潤/侵襲、衛(wèi)星細胞或血小板來源的生長因子受體陽性（Platelet-derived growth factor receptor-positive，PDG?FRα+）的纖維脂肪祖細胞（fibroadipose progenitor cells，F(xiàn)APs）等多能干細胞的成脂分化等[24]。其中，PDGFRα+FAPs 在肩袖肌肉脂肪浸潤中的作用備受關注[25]。

在骨骼肌中，存在兩種類型的具有成脂分化潛能的干細胞：衛(wèi)星細胞與FAPs（表1）[26]。FAPs 可通過調節(jié)衛(wèi)星細胞在肌肉再生中發(fā)揮重要作用；相反，肌細胞可以調節(jié)FAPs的行為。因此，這些細胞相互調節(jié)形成的平衡是肌肉完整性的關鍵決定因素[27]。

表1 衛(wèi)星細胞與FAPs比較

FAPs是骨骼肌脂肪細胞的可能來源[25，26]。有趣的是，F(xiàn)APs 也是骨骼肌高效再生的必要條件，是骨骼肌穩(wěn)態(tài)維持和生長所必需的[28]。肩袖撕裂后，PDGFRα轉錄水平增加，F(xiàn)APs 細胞增殖，隨后脂肪細胞標志物轉錄增加，脂肪浸潤發(fā)生。抑制PDGFRα信號通路可以抑制FAPs 的增殖和隨之而來的脂肪浸潤[29]。這提示，F(xiàn)APs 可能是防治肩袖脂肪浸潤的重要靶點。FAPs 在體內體外可分化為成熟的白色脂肪細胞，而肩袖撕裂后的FAPs 可分化為米色脂肪細胞，即褐色樣脂肪細胞。FAPs 是白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和褐色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）之間的一種可互換狀態(tài)，具有誘導解偶聯(lián)蛋白1（uncou?pling protein 1，UCP-1）基因表達的能力[30]。FAPs分化形成的米色脂肪細胞，可釋放因子促進肌肉生長，減輕肩袖撕裂后的肌肉萎縮和脂肪浸潤，并改善肩關節(jié)功能[31，32]。誘導米色脂肪活性，也被稱為“白色脂肪褐變”[33，34]。用“白色脂肪褐變”試劑，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated re?ceptors，PPARγ）激動劑和β3 受體激動劑，可以誘導白色脂肪恢復為褐色脂肪表型，激活褐色脂肪的活性，通過UCP-1 通路的介導，改善肩袖撕裂的脂肪浸潤和肌肉萎縮[35，36]。相反，褐色脂肪活性降低可導致肩袖肌肉萎縮和脂肪浸潤加重[35]。

2.2 脂肪分化調控

脂肪形成是一個被嚴格控制的過程，包括兩個關鍵階段。第一階段是間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化為前脂肪細胞，該細胞在形態(tài)上無法與其前體細胞區(qū)分，但已經(jīng)失去了分化為其他細胞類型的潛能。其中，骨形成蛋白（bone morphogenet?ic protein，BMP）和Wnt信號分子是這一階段的關鍵介質。第二階段是終末分化階段，分化誘導因子[胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors 1，IGF1）、糖皮質激素和環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophos?phate，cAMP）]刺激前脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化。這一階段涉及CCAAT-增強子結合蛋白（CCAAT/en?hancer binding protein，C/EBP）、PPARγ、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、張力誘導/抑制蛋白-1（tension-induced/inhibited protein-1，TIP-3）和Ras 同源基因家族成員A（ras homolog family member A transforming protein，RhoA）等不同途徑[37-39]。

脂肪分化過程受到各種因子的調控。各種前成脂刺激（如胰島素、糖皮質激素和血清有絲分裂原）通過激活膽固醇調節(jié)元件結合蛋白1c（sterol-regulatory ele?ment binding proteins 1c，SREBP1c）、C/EBPδ 和C/EBPβ等轉錄因子，觸發(fā)前脂肪細胞的分化，并最終誘導核受體PPARγ的表達，而PPARγ又誘導轉錄因子C/EBPα的表達，同時協(xié)同激活表達產(chǎn)生脂肪表型的基因。因此，PPARγ和C/EBPα是脂肪分化轉錄網(wǎng)絡的中心，并調控脂肪細胞的最終分化過程[39]。

2.3 肩袖脂肪浸潤的可能分子機制

肩袖撕裂后脂肪浸潤的可能機制：肩袖撕裂后蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（protein kinase/mammalian target of rapamycin，Akt/mTOR）信號通路顯著激活，導致SREBP-1和PPARγ兩個轉錄因子的表達上調，成脂標志物C/EBP-a 和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）表達增加，從而導致脂肪細胞異常分化，脂肪浸潤形成[40]。研究發(fā)現(xiàn)，肩袖撕裂后的成脂基因（PPARγ、C/EBP）、成纖維基因[α-平滑肌肌動蛋白（（α-smooth muscle actin，α-SMA）]、炎癥相關基因[白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子（tu?mour necrosis factor，TNF）]、肌肉萎縮相關基因（atrog?in1、myostatin）表達顯著增高。其中PPARγ、C/EBP 與脂肪浸潤有關，纖維化與肌肉的退行性變有關，而炎癥過程的發(fā)生可以推測為炎癥細胞因子（IL-1β和TNFa）介導的病理炎癥過程導致后來的脂肪浸潤或肌肉變性，這可能是通過上調成脂基因、成纖維基因及與萎縮相關基因實現(xiàn)的[41]。

影響肩袖撕裂后脂肪浸潤的關鍵分子如下：

PPARγ是配體依賴性轉錄因子核受體超家族的成員，是脂肪生成的“主調節(jié)器”，是脂肪細胞分化、胰島素敏感性調節(jié)、脂肪生成以及脂肪細胞存活和發(fā)揮功能所必需的[42]。

C/EBP 家 族 包 括C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ和C/EBP 同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP），參與脂肪形成，其中C/EBPα是脂肪組織中高表達的轉錄因子，在促進脂肪前體細胞向成熟脂肪細胞分化中發(fā)揮重要作用。盡管C/EBP在脂肪形成中十分重要，但必須在PPARγ存在的情況下才能發(fā)揮有效作用[43]。

脂肪酸結合蛋白4（fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4）主要在脂肪組織中表達，也在骨骼肌中表達。FABP 有調節(jié)脂肪酸的攝取、儲存和脂肪分解，并參與細胞內的各種代謝活動的作用[44]。研究發(fā)現(xiàn)肩袖撕裂后FABP4 蛋白的表達定位于撕裂肌肉新形成的脂肪區(qū)，通過缺氧依賴性轉錄因子1（hypoxia dependent transcription factors 1，HIF1）途經(jīng)，即HIF1與FABP4啟動子直接結合調控FABP4 的轉錄，使FABP4 高表達，從而導致脂肪浸潤的發(fā)生[45]。

轉 化 生 長 因 子β （transforming growth factorβ，TGFβ）和BMP已被發(fā)現(xiàn)在干細胞脂肪形成中發(fā)揮重要作用[46]。TGFβ-1 和BMP-7 在肩袖撕裂后的肌肉中過表達，且TGFβ-1 可抑制FAPs 脂肪形成，而BMP-7 促進FAPs 的脂肪形成[46，47]。值得注意的是，另一項研究發(fā)現(xiàn)肩袖撕裂后，在肌肉脂肪浸潤的發(fā)展過程中TGFβ顯著增加，TGF-β通過抑制FAPs凋亡促進肩袖肌纖維化和脂肪浸潤，而TGF-β抑制劑通過促進FAPs凋亡降低肩袖脂肪浸潤[48]。

綜上所述，肩袖脂肪浸潤中脂肪細胞的來源可能是FAPs，脂肪浸潤的機制可能是肩袖撕裂激活Akt/mTOR 信號通路，導致SREBP-1 和PPARγ兩個關鍵轉錄因子的表達上調，成脂標志物C/EBP-a和FASN表達增加，從而導致脂肪細胞異常分化、脂肪浸潤形成，TGFβ、BMP等也在脂肪浸潤中發(fā)揮重要作用。

3 小結與展望

大和巨大肩袖撕裂患者常合并肩袖肌肉脂肪浸潤、肌肉萎縮等病理變化，肩袖撕裂后肌肉脂肪浸潤影響肩袖修復預后。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療措施，肩袖撕裂修復后脂肪浸潤及肌肉萎縮是否存在逆轉也尚未得出結論，可能與肩袖修復術前的癥狀持續(xù)時間、隨訪時間、術后肌肉即刻變化、成脂成肌分化調控、肩袖修復術類型、術后再撕裂等有關。未來需要更多證據(jù)研究明確影響肩袖肌肉脂肪浸潤的因素以及肩袖修補后脂肪浸潤的轉歸。

此外，肩袖撕裂后肌肉萎縮和脂肪浸潤的發(fā)病機制尚不清楚。盡管許多研究報道肩袖脂肪浸潤中脂肪細胞的來源可能是FAPs，但引起脂肪浸潤的機制復雜，可能是肩袖撕裂激活Akt/mTOR信號通路誘導相關因子表達，從而導致脂肪浸潤形成，其具體分子機制及調控環(huán)節(jié)仍有待于進一步研究。通過修復肩袖撕裂并抑制脂肪浸潤相關通路，可能為改善巨大肩袖撕裂后肌肉萎縮和脂肪浸潤提供可行的臨床方案。