葉曉燕，黃麒諭（通信作者），張海悅，魏瀅

1 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所 （廣東廣州 510663）；2 吉林省富生醫(yī)療器械有限公司 （吉林長春 130607）

1 引言

血液透析濃縮物是指血液透析、血液透析濾過及相關(guān)治療用濃縮液或干粉。血液透析濃縮物在使用時，按指定比例用透析用水稀釋成透析液，在血液透析治療中它流動于透析器半透膜患者血液的對側(cè)，通過對流、彌散、吸附和超濾等物理過程，與患者血液中的物質(zhì)進行交換，調(diào)節(jié)患者血液中的成分，糾正電解質(zhì)失衡、酸堿平衡紊亂，從而達到血液凈化治療的目的。

血液透析濃縮物分為醋酸鹽型濃縮物和碳酸氫鹽型濃縮物，早期血液透析使用碳酸氫鹽透析，由于不能解決鈣、鎂沉淀問題，20世紀60年代用醋酸鹽取代了碳酸氫鹽，簡化了操作方法。后來發(fā)現(xiàn)醋酸鹽透析無法適用于每例患者，特別是老年患者和心血管功能不穩(wěn)定患者。隨著高流量透析及大面積透析器的使用，對醋酸鹽不耐受患者增多，隨著設(shè)備的改進和配制技術(shù)的提高，碳酸氫鹽透析的應(yīng)用又逐漸增多[1]。如今臨床上已經(jīng)普遍使用碳酸氫鹽透析液進行血液透析。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和透析技術(shù)的日臻成熟，透析治療不僅要延長患者生命，還要逐步向提高患者生活和生存質(zhì)量、降低遠期并發(fā)癥發(fā)生率的方向高效發(fā)展。本研究介紹近年來國內(nèi)外出現(xiàn)的新型血液透析濃縮物的發(fā)展狀況，并對其關(guān)鍵技術(shù)指標提出建議。

2 血液透析濃縮物的臨床應(yīng)用及研究進展

2.1 枸櫞酸鹽濃縮物逐步應(yīng)用

目前臨床上應(yīng)用的碳酸氫鹽透析液大多以醋酸/冰醋酸調(diào)節(jié)pH，使碳酸氫鹽透析液的pH 保持在6.8～7.5之間，以防止CaCO3、MgCO3沉淀的產(chǎn)生。枸櫞酸鹽血液透析濃縮物是以枸櫞酸調(diào)節(jié)pH 的碳酸氫鹽透析濃縮物，是一種創(chuàng)新型透析濃縮物。

枸櫞酸又名檸檬酸，分子式為C6H8O7·H2O，人體正常的肌肉代謝可生成枸櫞酸，枸櫞酸在輸血或化驗血樣抗凝時，用作體外抗凝藥。腎衰患者血液凈化治療中存在的主要難題是維持體外循環(huán)的抗凝問題。枸櫞酸鈉相對分子質(zhì)量是258（去結(jié)晶水），屬于小分子物質(zhì)，所以透析液中的枸櫞酸鹽可以通過透析器半透膜進入血路，臨床試驗表明，其進入血液的濃度能夠起到足夠的抗凝作用：桂保松等[2]應(yīng)用枸櫞酸鹽透析液對20例高危出血腎衰患者進行透析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新型抗凝透析液可使FB 130UGA 型透析器中的活化凝血時間（activated clotting time，ACT）比基礎(chǔ)值延長80%以上，濾器中的游離鈣約為0.5 mmol/L，完全達到了局部充分抗凝的要求，證明枸櫞酸鹽透析液具有局部抗凝作用?！堆簝艋瘶藴什僮饕?guī)程》（2021版）[3]規(guī)定首次透析患者的抗凝方案中可選擇枸櫞酸透析液進行局部抗凝的操作，且適用于活動性出血或高危出血風(fēng)險的患者。由于具有較好的生物相容性且使用時無醋酸的刺鼻味道，枸櫞酸鹽血液透析濃縮物受到醫(yī)護人員和患者的青睞，因此，對枸櫞酸鹽透析液的研發(fā)及臨床應(yīng)用也逐漸得到重視。

國際標準ISO 23500-4：2019《血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理—第4部分：血液透析和相關(guān)治療用濃縮物》[4]規(guī)定：“在用枸櫞酸取代醋酸的情況下，標簽應(yīng)正確反映這一變化，變更后的成分應(yīng)在標示濃度±5%范圍內(nèi)或符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)批準的質(zhì)量標準”；YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》[5]規(guī)定“在保存期限內(nèi)，鈉離子應(yīng)為標示量的97.5%～102.5%，其他溶質(zhì)的濃度應(yīng)為標示量的95.0%～105.0%”。因此，透析液中枸櫞酸根的濃度范圍按標準中“其他溶質(zhì)”的規(guī)定，即為標稱值的±5%是合理的。YY 0598-2015中并未收載枸櫞酸根含量的檢測方法，但標準中說明應(yīng)首先選用《中華人民共和國藥典》中的方法，《中華人民共和國藥典（2020年版 四部）》[6]通則3108枸櫞酸離子測定法中收載了枸櫞酸根的3種檢測方法，經(jīng)過方法學(xué)驗證發(fā)現(xiàn)，第3法高效液相色譜法適用于檢測透析液中的枸櫞酸根含量。

2.2 在線使用聯(lián)機B 干粉優(yōu)勢明顯

血液透析液是由透析濃縮物A 液和透析濃縮物B 液組成，其中透析濃縮物A 液因呈酸性且為高滲溶液而不易長菌，血液透析濃縮物B 液的主要成分是碳酸氫鈉，pH 值呈弱堿性（7.7～7.9），由于細菌在碳酸氫鈉中繁殖能力很強，所以微生物污染一直是血液透析濃縮物B 液質(zhì)量控制的關(guān)鍵點。血液透析濃縮物B 液的另一種形式為普通透析B 粉，需要人工配制成濃縮液再進行使用，其配制過程中也極易受到微生物污染，尤其是夏天溫度高時，更有利于細菌的繁殖生長。陳海紅等[7]研究了室內(nèi)自然溫度與透析液菌落的相關(guān)性，結(jié)果表明，在6～35 ℃范圍內(nèi)，室內(nèi)溫度越高，透析液菌落計數(shù)越高，血液透析濃縮物B 液的碳酸氫鈉濃度為5%～8.4%，適宜微生物的生長繁殖，在監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)，即使是無菌濃縮物B 液開放4小時，其菌落數(shù)也可達2 000 cfu/ml 以上，并建議保存在20 ℃以下室內(nèi)溫度，以有效降低透析液染菌量。此外，由于碳酸氫鈉溶液易受溫度影響而造成碳酸氫鈉分解、影響透析液濃度和pH 等問題。隨著透析行業(yè)的發(fā)展，血液透析濃縮物B 液的質(zhì)量也有了很大提升，但是運輸及貯存條件成為控制此產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵問題。針對碳酸氫鹽濃縮物，ISO 23500-4：2019[4]中規(guī)定了其標簽應(yīng)包括關(guān)于儲存、搬運、運輸及有關(guān)使用碳酸氫鹽濃縮物可能出現(xiàn)細菌生長的警告，以及在混合濃縮物時應(yīng)采取的預(yù)防措施。

為了解決上述問題，國外首先出現(xiàn)了在線使用聯(lián)機B 干粉，在美國、澳大利亞、歐洲臨床透析中已被廣泛使用。在線使用聯(lián)機B 干粉用于配合帶有干粉支架的透析機，聯(lián)機生成碳酸氫鈉濃縮液。裝有碳酸氫鈉粉末的干粉桶/袋連接在血液透析機后，迅速溶解于透析用水中，配制成碳酸氫鹽飽和溶液，從而得到濃縮物B 液，濃縮物B 液在透析機中與匹配的濃縮物A 液按標示的稀釋比例配制成透析液。

相較于傳統(tǒng)的血液透析濃縮物B 液，聯(lián)機B干粉在使用、儲運以及臨床方面都具有明顯的優(yōu)勢：首先，聯(lián)機B 干粉借助透析機自動溶解成濃縮液，操作簡便，減少人工配制工作量的同時，實現(xiàn)了自動化密封恒溫配制，可降低微生物污染風(fēng)險，避免冬天溫度較低時碳酸氫鈉溶解不完全而影響最終透析液的濃度和pH 值；其次，由于細菌污染風(fēng)險較低，使得聯(lián)機B 干粉尤其適合于超純透析液的制備，從而進一步提高透析質(zhì)量及透析患者的長期存活率，極大地降低了管理成本，解決了臨床透析中心運營的痛點和難點[8]。但是，目前聯(lián)機B 干粉價格還是相對較高，并且需要配備配套的透析設(shè)備，隨著國產(chǎn)聯(lián)機B 干粉取得注冊證的數(shù)量增多，生產(chǎn)工藝逐漸成熟，聯(lián)機B 干粉的價格逐步下降，將有更多有條件的醫(yī)院使用聯(lián)機B 干粉，我國各醫(yī)院透析系統(tǒng)的整體質(zhì)量也會得到提高。

2.3 超純濃縮液是實現(xiàn)超純透析的關(guān)鍵因素之一

常規(guī)透析液（ISO 23500-5：2019）[9]要求，細菌<100 cfu/ml，內(nèi)毒素<0.5 EU/ml）存在細菌污染的風(fēng)險，產(chǎn)生細菌內(nèi)毒素，而細菌內(nèi)毒素能夠部分或者全部穿過透析膜。對于使用高度可滲透性的膜，如高通量膜，細菌內(nèi)毒素可以通過透析膜進入血液，激活白細胞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，使透析患者長期暴露于微炎癥狀態(tài)。在常規(guī)血液透析過程中推薦使用微生物指標質(zhì)量相對較高的透析液，即所謂的超純透析液。超純透析液是指細菌含量低于0.1 cfu/ml，且內(nèi)毒素含量低于0.03 EU/ml 的透析液[9]。超純透析是隨著醫(yī)療技術(shù)進步而發(fā)展起來的一種新型透析療法，近年來已經(jīng)被證實具有明顯的優(yōu)勢，既能減少透析液污染，降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平、提高血清白蛋白和血紅蛋白水平，改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)[10]，還能減少心血管疾病、透析相關(guān)骨病、并發(fā)癥的發(fā)生等，從而提高患者生命質(zhì)量并延長患者存活期[8]。日本相關(guān)研究表明，應(yīng)用超純透析可以降低因內(nèi)毒素水平過高而引起的患者全因死亡率[11]。由于制備透析液用的水和濃縮物均可產(chǎn)生內(nèi)毒素，因此實現(xiàn)超純透析的關(guān)鍵點包括如下3方面：（1）嚴格的透析用水保證（細菌<0.1 cfu/ml，內(nèi)毒素<0.03 EU/ml），在設(shè)備的終端使用細菌內(nèi)毒素過濾器裝置進一步保障透析用水的品質(zhì)；（2）透析機及管路定期消毒滅菌，保證透析液不受污染；（3）使用超純透析濃縮液和在線使用聯(lián)機B 干粉。

為實現(xiàn)血液透析濃縮液超純標準，部分企業(yè)改進了制備濃縮液的生產(chǎn)工藝：（1）提高生產(chǎn)環(huán)境潔凈度，增加局部百級生產(chǎn)的操作臺；（2）提高超純濃縮液使用的制備用水質(zhì)量，制備用水經(jīng)過砂濾過器、軟化、活性炭吸附和反滲制取后，經(jīng)紫外線照射后制得；（3）濃縮液使用更精密過濾器（過濾孔徑為0.22 μm、0.15 μm 或0.10 μm）過濾，同時增加過濾次數(shù)；（4）溶解和攪拌或灌裝過程中增加滅菌方法；（5）全程采用無人機械灌裝、密封技術(shù)。通過使用超純濃縮液，可以延長濃縮液的有效期、降低濃縮液細菌污染的風(fēng)險。但由于超純濃縮液的生產(chǎn)成本較高，目前只有極少數(shù)企業(yè)生產(chǎn)的濃縮液能達到內(nèi)毒素<0.03 Eu/ml 的要求。

2.4 個性化處方透析濃縮物應(yīng)用廣泛

透析液成分直接影響血液透析患者臨床狀況及預(yù)后，且血液透析患者存在個體差異，特別是對于特殊患者，需要隨病情的發(fā)展不斷改進和更新透析液的處方含量，使患者電解質(zhì)酸堿達到生理性平衡。使用個性化處方透析液可減少透析并發(fā)癥的發(fā)生，提供不同離子濃度的透析液能體現(xiàn)醫(yī)院的透析質(zhì)量，是實現(xiàn)臨床個體化治療的重要部分。常規(guī)透析液配方約含Na+138 mmol/L，K+2.0 mmol/L，Ca2+1.5 mmol/L，Mg2+0.5 mmol/L，Cl-108 mmol/L，HCO3-32 mmol/L，不含葡萄糖。表1列舉了多個個性化處方透析濃縮物的概況。

表1 個性化處方透析濃縮物方案

強制性行標YY 0598-2015《血液透析和相關(guān)治療用濃縮物》[5]規(guī)定“鈉離子的濃度應(yīng)為標示量的97.5%～102.5%，其他溶質(zhì)的濃度應(yīng)為標示量的95%～105%”，但是為了真正實現(xiàn)個性化處方透析方案，離子濃度的標準范圍應(yīng)以臨床需求的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，在行標規(guī)定的基礎(chǔ)上更加嚴格。

2.5 其他血液透析濃縮物的研發(fā)

2.5.1 高度濃縮的血液透析濃縮物

一般血液透析需要進行4 h，透析前預(yù)沖需要進行30 min，整個過程中透析液流速控制在500 ml/min，即每小時需要透析液30 L，4.5 h 則需要透析液約135 L。使用傳統(tǒng)血液透析濃縮物上機后，將濃縮物A 液稀釋35或36.83的倍數(shù)，需要濃縮物A 液的理論量為3.86 L 或3.67 L。為降低濃縮液的運輸、儲存和包裝成本，科研人員不斷探索研究，通過調(diào)整配方，研發(fā)出更環(huán)保的高度濃縮的血液透析濃縮物（1+44），可使?jié)饪s物A 液稀釋45倍，需要濃縮物A 液的理論量僅為3 L，這樣就使?jié)饪s物A 液的體積減少20%左右，可以大大降低塑料包材的使用。隨著中國綠色發(fā)展理念的提出，為促進人與自然和諧共生，使用節(jié)能環(huán)保的高度濃縮血液透析濃縮物也是未來發(fā)展趨勢之一。

2.5.2 國際上出現(xiàn)的含添加劑透析濃縮物

枸櫞酸焦磷酸鐵（ferric pyrophosphate citrate）是由美國羅克韋爾醫(yī)療公司（Rockwell Medical, Inc.）開發(fā)的一種用于鐵替代產(chǎn)品、可維持血液透析依賴型慢性腎臟疾?。╤emodialysis dependent-chronic kidney disease，HDD-CKD）成年患者血紅蛋白水平。該產(chǎn)品于2015年1月在美國首次被批準，并以商品名“Triferic”上市銷售，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準的首個透析用鐵替代藥物，通過將此藥物添加到碳酸氫鹽血液透析濃縮液中，生成含鐵為2 μmol（110 μg/L）的血液透析液，可直接向骨髓輸送鐵，患者不需要靜脈注射鐵就可以維持正常血紅蛋白水平[17-18]。

文獻指出，血液透析治療后，加重了體內(nèi)游離氨基酸庫的代謝紊亂，一次血液透析就有5～8 g 的游離氨基酸從透析液中丟失，導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良。平衡型氨基酸濃縮液是一種由人體必需的8種氨基酸作為pH 調(diào)節(jié)劑和營養(yǎng)劑的濃縮液，其氨基酸基本系數(shù)與血漿相似，基本濃度與透析膜內(nèi)外平衡。平衡型氨基酸透析液能減少維持性血液透析患者氨基酸的丟失，改善患者體內(nèi)的氨基酸代謝紊亂，同時有可能減輕體內(nèi)的微炎癥反應(yīng)[19]。

2.5.3 雙室袋無鈣血液透析液

最早的透析液是碳酸氫鹽透析液，由于不能解決透析過程中的CaCO3、MgCO3沉淀問題，被醋酸鹽透析液所替代，隨著科技的發(fā)展，又從醋酸鹽透析液過渡到碳酸氫鹽透析液。將A、B透析液分開包裝，使用時現(xiàn)配現(xiàn)用，可有效減少CaCO3、MgCO3沉淀，但仍不能完全避免沉淀，只能盡量減少。

費森尤斯在中國國際進口博覽會上展出了專為連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）枸櫞酸抗凝研發(fā)的Ci-Ca K2無鈣透析液[20]，該透析液為雙室袋無鈣血液透析液。雙室袋血液透析液采用特別的包裝設(shè)計，將透析液成分分為一小一大兩個包裝腔，分別放置酸性溶液和堿性緩沖液，使用前將雙室袋折疊起來，待虛焊被全部打開后，將兩腔室中的溶液充分混成透析液。該透析液需配合枸櫞酸鈉注射液和氯化鈣注射液用于枸櫞酸抗凝連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）治療。這一設(shè)計在臨用前進行混合，有效解決了CaCO3、MgCO3沉淀問題，提高了透析液的穩(wěn)定性。

3 總結(jié)

隨著新材料、新技術(shù)、新工藝的發(fā)展，血液透析技術(shù)在不斷進步。新型血液透析濃縮物在生物相容性、質(zhì)量穩(wěn)定性、微生物水平，以及對患者的營養(yǎng)狀況、代謝狀況及腎臟的保護方面具有多種優(yōu)勢，可為腎衰患者提供更優(yōu)質(zhì)的選擇。但是，部分產(chǎn)品價格相對昂貴、需要配備配套的透析設(shè)備或制水系統(tǒng)，也可能帶來新的安全風(fēng)險。因此，研發(fā)人員需要進一步研究新型血液透析濃縮物對終末期腎病患者的長遠影響，以全面提高產(chǎn)品的安全性、有效性及實用性。