劉利彬，胡彩容，鄭步宏，劉銀鳳，傅萬凱

福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院，福建省腫瘤醫(yī)院 （福州福建 350014）

肺癌是目前致死率最高的常見腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell ungcancer，NSCLC）死亡占5%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有16%的NSCLC 患者被診斷為早期階段，特征為原發(fā)灶小且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T1～2，N0期）[2]。早期NSCLC 臨床上多通過肺葉切除術(shù)、系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，然而，有大量患者因合并癥與年齡因素?zé)o法進(jìn)行手術(shù)。隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）發(fā)展為一種安全、有效和高效的治療方式，已是無法手術(shù)NSCLC 患者的首選治療方案[3]。多項(xiàng)研究表明對(duì)于I 期非小細(xì)胞肺癌和肺轉(zhuǎn)移灶，SBRT 相對(duì)于手術(shù)治療具有無創(chuàng)、高效、便利、安全等優(yōu)點(diǎn)[4]。但因肺癌SBRT 的治療次數(shù)少，單次劑量大，對(duì)放射治療位置準(zhǔn)確性要求更高。肺部呼吸引起腫瘤與正常器官的運(yùn)動(dòng)，尤其是靠近橫膈和胸壁的組織，呼吸運(yùn)動(dòng)幅度更大，很大程度上影響放療的精確性。圖像引導(dǎo)是提高治療精度的重要手段。目前主流圖像引導(dǎo)方式為三維錐形束CT（3D cone beam CT，3D-CBCT），其相對(duì)于電子射野影像系統(tǒng)具有高分辨力、三維成像等優(yōu)點(diǎn)，但是3D-CBCT 只能靜態(tài)成像，無法觀察到腫瘤的運(yùn)動(dòng)范圍，限制了其在肺癌SBRT 中的應(yīng)用。為了解決呼吸運(yùn)動(dòng)引起的放療誤差，本院開展了四維錐形束CT（4D cone beam CT，4D-CBCT）圖像影像引導(dǎo)下的非小細(xì)胞肺癌SBRT 技術(shù)。4D-CBCT圖像在3D-CBCT 基礎(chǔ)上增加了呼吸運(yùn)動(dòng)功能，可充分展示腫瘤及正常器官的運(yùn)動(dòng)情況，減少肺部腫瘤因運(yùn)動(dòng)引起的位置不確定性，從而提放射治療的精確度[5-7]。本研究旨在比較3D-CBCT 與4D-CBCT在圖像配準(zhǔn)中的有效性，以及在非小細(xì)胞肺癌SBRT 中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院自2020 年9 月至2021 年4 月共17 例非小細(xì)胞肺癌SBRT 患者，其中男10 例，女7 例；年齡51～83 歲，中位年齡60 歲；腫瘤位置在肺中上葉12 例，肺下葉5 例；根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)會(huì)（Radiation Therapy OncologyGroup，RTOG）定義，中央型腫瘤被認(rèn)為是距離近端支氣管樹小于2 cm 或靠近重要結(jié)構(gòu)（如大血管或脊髓）的腫瘤[8]，本研究中中央型肺癌4 例，周圍型肺癌13 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)清醒，能配合單次長時(shí)間放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥；依從性差者；患有精神類疾病者。

1.2 方法

1.2.1 患者固定及定位靶區(qū)

患者體位為仰臥位，雙手抱頭，固定方式均為醫(yī)科達(dá)公司的Bodyfix 系統(tǒng)，即底部為加長型負(fù)壓真空墊Bluebag，體表覆蓋塑料蓋膜，蓋膜下放置真空抽氣管，待患者確認(rèn)體位后抽取真空，使蓋膜完全貼合在體表。固定完成后，患者在大孔徑CT模擬機(jī)（Philips Brilliance CT Big Bore）進(jìn)行4D-CT掃描，將掃描完成后圖像傳輸至物理組計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)計(jì)劃設(shè)計(jì)，確定出靶區(qū)范圍和治療中心；大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為CT 掃描后肺窗腫瘤組織可見范圍以及縱膈窗軟組織可見侵犯范圍；腫瘤內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV）定義為GTV 在10 個(gè)呼吸時(shí)相的運(yùn)動(dòng)范圍；預(yù)計(jì)劃完成后，將定位圖像傳輸至加速器XVI 系統(tǒng)。醫(yī)師設(shè)定4D-CBCT 條件為：配準(zhǔn)方式為雙配準(zhǔn)，匹配范圍（Clipbox）為PTV 外擴(kuò)至包括臨近的椎體以及胸骨，灰度匹配；掩膜（Mask）設(shè)定為ITV 外擴(kuò)5 mm，匹配方式為4D 灰度匹配，然后患者移至Elekta Axcess IGRT 加速器室，根據(jù)計(jì)劃系統(tǒng)確定的治療中心，先在加速器治療床上進(jìn)行復(fù)位，完成后進(jìn)行4D-CBCT 掃描，掃描完成后，按照Clipbox 的數(shù)值校正誤差而不是Mask 誤差值，此目的為消除體位因素影響，使4D-CBCT 定位圖像與CT 模擬機(jī)圖像完全重復(fù)。將掃描后4D-CBCT 圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)，與CT模擬機(jī)定位圖像融合，根據(jù)融合結(jié)果，再進(jìn)行二次精確靶區(qū)勾畫和計(jì)劃設(shè)計(jì)，靶區(qū)勾畫由一名主治醫(yī)師、一名副主任物理師和一名副主任醫(yī)師共同完成，最終結(jié)果由副主任醫(yī)師確定，設(shè)計(jì)完成后最終計(jì)劃再傳輸至醫(yī)科達(dá)加速器XVI 系統(tǒng)。

1.2.2 圖像獲取及治療

在Elekta Axcess加速器上，患者每次治療都進(jìn)行3D-CBCT和4D-CBCT掃描，掃描條件為：S20準(zhǔn)直器，F(xiàn)0濾線器，電壓120 kV，電流475 mAs；掃描完成后首先進(jìn)行3D灰度匹配，得出左右（left-right，LR）、頭腳（superior-inferior，SI）、前后（anteriorposterior，AP）三個(gè)方向的線性誤差值，數(shù)據(jù)定義為3D-CBCT誤差值；然后進(jìn)行4D-CBCT掃描，獲取的圖像進(jìn)行雙配準(zhǔn)模式匹配，得出LR、SI、AP三個(gè)方向共10個(gè)呼吸時(shí)相線性誤差值，取平均值進(jìn)行校正，此組數(shù)據(jù)定義為4D-CBCT，掃描完成后按照Mask的誤差值的平均值進(jìn)行校正加速器治療床。

1.3 觀察指標(biāo)

分析3D-CBCT 和4D-CBCT 兩組患者在LR、SI、AP 方向誤差值，比較兩組之間的差異；同時(shí)計(jì)算出3D 運(yùn)動(dòng)范圍[5]，3D motion 表示每個(gè)病人最大腫瘤運(yùn)動(dòng)直徑的百分比，分析中上肺葉與下肺以及周圍型與中央型的運(yùn)動(dòng)誤差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。3D-CBCT與4D-CBCT 之間誤差值使用配對(duì)t檢驗(yàn)，中央型和周圍型肺癌、上肺和中下肺以及運(yùn)動(dòng)幅度之間的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3D-CBCT 與4D-CBCT 的掃描誤差對(duì)比

17 例患者共行69 次CBCT 掃描，其中3D-CBCT與4D-CBCT 的對(duì)比結(jié)果如表1 所示。兩種匹配方式LR、SI、AP 方向的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1 3D-CBCT 與4D-CBCT 掃描結(jié)果對(duì)比（±s）

表1 3D-CBCT 與4D-CBCT 掃描結(jié)果對(duì)比（±s）

注：LR 為患者的左右方向，SI 為患者的頭腳方向，AP 為患者的前后方向

掃描方法 LR（cm） SI（cm） AP（cm）3D-CBCT -0.40±2.9 1.9±4.6 -0.4±3.35 4D-CBCT -0.07±2.8 1.3±4.3 -0.6±3.12 t-1.91 1.75 0.97 P 0.06 0.08 0.33

2.2 中上肺與下肺的誤差對(duì)比

在SI-3D 和SI-4D 方向，下葉患者大于中上葉患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3D motion 對(duì)比，下葉患者大于中上葉患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 中上肺與下肺的腫瘤掃描誤差對(duì)比（±s）

表2 中上肺與下肺的腫瘤掃描誤差對(duì)比（±s）

注：LR 為患者的左右方向，SI 為患者的頭腳方向，AP 為患者的前后方向

位置 3D-CBCT LR（cm） SI（cm） AP（cm）中上葉 -0.37±2.88 0.25±4.13 -0.09±3.04下葉 -0.44±3.12 4.81±3.95 -0.96±3.85 t 0.09 -4.48 1.04 P 0.93 0.00 0.30位置 4D-CBCT 3D motion LR（cm） SI（cm） AP（cm）中上葉 -0.05±2.42 0.12±4.06 -0.46±2.97 3.51±1.79下葉 -0.13±3.45 3.52±3.95 -1.05±3.41 7.49±3.59 t 0.12 -3.37 0.76 -6.1 P 0.90 0.001 0.45 0.00

2.3 周圍型與中央型腫瘤掃描誤差對(duì)比

3D-CBCT 與4D-CBCT 掃描結(jié)果中，在SI-3D和SI-4D 方向，周圍型腫瘤掃描誤差大于中央型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在LR-3D 方向，周圍型患者大于中央型患者，3D-CBCT 方式兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3D motion 對(duì)比，中央型與周圍型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）見表3。

表3 周圍型與中央型腫瘤掃描誤差對(duì)比（±s）

表3 周圍型與中央型腫瘤掃描誤差對(duì)比（±s）

注：LR 為患者的左右方向，SI 為患者的頭腳方向，AP 為患者的前后方向

3D-CBCT LR SI AP中央型 0.04±3.05 0.31±4.01 -0.63±3.98周圍型 -1.23±2.61 3.54±4.66 -0.18±2.59 t 2.39 -3.01 -0.55 P 0.02 0.03 0.58腫瘤類型腫瘤類型4D-CBCT 3D motion LR SI AP中央型 0.41±3.04 -0.01±3.92 -0.59±3.70 0.38±0.25周圍型 -0.58±2.51 2.76±4.31 -0.75±2.46 0.54±0.32 t 1.48 -2.80 0.21 2.36 P 0.14 0.007 0.83 0.02

3 討論

提高劑量傳輸?shù)臏?zhǔn)確性和可靠性是放療過程中最重要的問題。而在胸腹部腫瘤尤其是肺癌SBRT中，呼吸運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的腫瘤運(yùn)動(dòng)和正常器官運(yùn)動(dòng)給精確治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)[9]。精確的ITV 是放療實(shí)施的關(guān)鍵，最初SBRT 多采用統(tǒng)一的、群體化的邊界來考慮ITV 運(yùn)動(dòng)[10]，但實(shí)際情況中每個(gè)患者的呼吸特點(diǎn)不同，群體化ITV 邊界可能會(huì)錯(cuò)誤預(yù)估個(gè)體患者ITV 的范圍。肺部的呼吸運(yùn)動(dòng)規(guī)律因人而異，很難準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，常規(guī)3D CT 掃描后的圖像不能真實(shí)反映腫瘤的GTV 以及ITV 情況[11]。近年來發(fā)展出多種方法以解決呼吸運(yùn)動(dòng)問題，如呼吸門控技術(shù)、動(dòng)態(tài)腫瘤追蹤技術(shù)和4D CT 配合4D-CBCT 技術(shù)，其中4D-CBCT 技術(shù)應(yīng)用最廣泛?；颊咴诙ㄎ粧呙钑r(shí)采用4D CT 技術(shù)，同時(shí)采集患者的CT 信息和呼吸運(yùn)動(dòng)信號(hào)，并確定出腫瘤和正常器官隨呼吸的運(yùn)動(dòng)路徑，從而便于臨床醫(yī)師確定ITV。目前認(rèn)為4D CT 是評(píng)估肺癌腫瘤運(yùn)動(dòng)和器官運(yùn)動(dòng)的可靠工具，但每次放療實(shí)施時(shí)均行4D CT 掃描較困難[12]。呼吸運(yùn)動(dòng)會(huì)引起周圍的相鄰器官做周期性的運(yùn)動(dòng)，從而引起圖像的特異性降低，4D-CBCT 可以把圖像按照呼吸時(shí)相分成多組圖像（通常10 個(gè)時(shí)相），可降低呼吸運(yùn)動(dòng)偽影并生成各個(gè)呼吸時(shí)相的3D 圖像，進(jìn)而與計(jì)劃圖像相匹配，得出10 個(gè)時(shí)相的誤差值，腫瘤位置的驗(yàn)證及各個(gè)時(shí)相誤差值的糾正可有效改善劑量傳輸?shù)臏?zhǔn)確性[13]。由于4D-CBCT 能夠減少呼吸運(yùn)動(dòng)而引起的腫瘤位置的不確定性，使得腫瘤的邊緣模糊降低，適用于肺癌等受呼吸運(yùn)動(dòng)影響大的部位的圖像引導(dǎo)[14]。所以在每次放療正式實(shí)施時(shí)，配合4D-CBCT 圖像引導(dǎo)技術(shù)來確?；颊叩木_體位。

Bissonnette 等[15]研究發(fā)現(xiàn)肺癌SBRT 分次間的腫瘤運(yùn)動(dòng)范圍不大，Cusumano 等[16]的研究也指出胸腹部腫瘤ITV 在前后和頭腳方向的運(yùn)動(dòng)幅度分布為（2.0±1.0）mm 和（5.0±3.0）mm，但研究是基于3D-CBCT 技術(shù)，4D-CBCT 技術(shù)還未普及。SUN 等[17]報(bào)道尤其是位于肺下葉的腫瘤和靠近胸壁和膈肌的腫瘤通常會(huì)因呼吸運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生較大的誤差和劑量學(xué)差異。本研究患者均需實(shí)施SBRT，肺部腫瘤的特點(diǎn)是體積小、貼近胸壁或膈肌的腫瘤運(yùn)動(dòng)范圍大，因此在治療時(shí)迫切需要能提高治療精確性的圖像引導(dǎo)技術(shù)，進(jìn)而達(dá)到最佳的治療效果。

本研究中，4D-CBCT 與3D-CBCT 總體掃描結(jié)果在三個(gè)方向均無差異，原因可能為中上肺的患者占多數(shù)，而中上肺患者的運(yùn)動(dòng)幅度相對(duì)較小，對(duì)整體誤差均數(shù)的影響不大。但按照腫瘤位置單獨(dú)分析，可發(fā)現(xiàn)腫瘤位于中上肺與下肺以及腫瘤位于中央和外周的掃描誤差相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中上肺與下肺在SI 方向的掃描誤差相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[18-19]，主要原因?yàn)橄路文[瘤靠近膈肌，受到膈肌牽拉從而引起較大幅度的運(yùn)動(dòng)。這也提醒了在尚未配置4D-CBCT 技術(shù)的單位，如要開展SBRT，必須采取呼吸控制來減少下肺的運(yùn)動(dòng)。本研究的結(jié)果證實(shí)中心性腫瘤左右方向和頭腳方向的誤差無論是3D-CBCT 還是4D-CBCT 均小于周圍性腫瘤，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似[20-21]。但是周圍性腫瘤的位置不能忽視，如單純采用3D-CBCT來作為SBRT 位置驗(yàn)證手段的話，無法保證在治療實(shí)施時(shí)的位置與定位時(shí)的位置完成重合，易遺漏靶區(qū)。

同時(shí)，4D-CBCT 也有不足之處。4D-CBCT 最大的問題是掃描時(shí)間較長，且患者SBRT 單次治療時(shí)間長，患者依從性較低，這方面可通過優(yōu)化放療流程，提前訓(xùn)練患者等方法解決。另外，因4D-CBCT和3D-CBCT 的圖像獲取都是在患者放療實(shí)施前進(jìn)行的，但在放療實(shí)施過程中患者腫瘤位置的運(yùn)動(dòng)可能與采集圖像時(shí)不同，目前無法做到放療實(shí)施過程中實(shí)時(shí)追蹤腫瘤位置。

4 結(jié)論

綜上所述，4D-CBCT 與3D-CBCT 兩種圖像引導(dǎo)方式都可應(yīng)用于肺部腫瘤放療的位置驗(yàn)證，但是存在靶區(qū)運(yùn)動(dòng)的情況下，4D-CBCT 能夠在不借助額外的呼吸監(jiān)控裝置和人工干預(yù)呼吸裝置的情況下準(zhǔn)確觀察到腫瘤組織的運(yùn)動(dòng)軌跡，應(yīng)用于自由呼吸狀態(tài)下的肺部腫瘤放療更可靠。