李校堃，劉旭，劉建華，饒志恒，Yongde Luo，陳軻揚，張通

1.溫州醫(yī)科大學國際生長因子研究院，浙江溫州市 325035；2.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院康復科，北京市 100050；3.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院，a.運動療法科；b.神經(jīng)康復中心，北京市100068

細胞生長因子是一類對多種細胞具有增殖、生長和分化調(diào)控活性的多肽類因子，具有營養(yǎng)和保護神經(jīng)、促進神經(jīng)細胞生長、損傷修復和神經(jīng)組織發(fā)育的生物學作用，包括調(diào)節(jié)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的細胞增殖、分化、遷移、存活和突觸形成[1]。這些細胞生長因子包括神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生長因子(endothelial growth factor,EGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)、血小板衍生生長因子和白細胞介素類生長因子等。細胞生長因子廣泛存在于機體內(nèi)的各種組織，通過與特異的、高親和力的細胞膜受體結(jié)合，調(diào)控細胞分裂和生長以及組織生長發(fā)育、分化與損傷修復。

細胞生長因子是多年來醫(yī)學研究的一個重要領(lǐng)域，很多不同生長因子的發(fā)現(xiàn)、研究和應用對推動生物學發(fā)展有著里程碑意義。1986 年，生物學家Rita Levi-Montalcini 和Stanley Cohen因為發(fā)現(xiàn)控制細胞生長和發(fā)育的因子NGF 和EGF 而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎[2]。2018 年，Napoleone Ferrara 因為發(fā)現(xiàn)血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子VEGF 而獲得引文桂冠獎。Kuruvilla 等[3]指出，NGF 通過與酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TrkA)受體結(jié)合，調(diào)控交感神經(jīng)元的發(fā)育，促進軸突生長。2004年，本課題組研發(fā)的重組人堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)獲得上市批準，成為國際上第1 個人源化的FGF新藥，用于促進組織再生和修復[4]。Parkhurst 等[5]研究顯示，BDNF 在調(diào)節(jié)突觸可塑性中具有重要的生理功能。2020 年Wang等[6]指出，瘦素和BDNF信號通路能夠通過作用于中樞信號通路來調(diào)控下游脂肪組織交感神經(jīng)生成和分布而調(diào)控機體的新陳代謝。筆者從事生長因子研究近30 年，提出生長因子調(diào)節(jié)系統(tǒng)(growth factor regulatory system,GFRS)這一概念[7]，認為GFRS 作為人體潛在的多能調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在生長發(fā)育以及各種病理狀況下起著重要生物學作用。

神經(jīng)康復的理論基礎(chǔ)為神經(jīng)可塑性，即神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生動態(tài)變化以適應不斷改變的內(nèi)外環(huán)境的特性[8]。運動康復可以提高體內(nèi)細胞生長因子表達水平，促進腦神經(jīng)可塑性變化以及神經(jīng)康復。隨著細胞生長因子研究的不斷探索，我們發(fā)現(xiàn)細胞生長因子在調(diào)控神經(jīng)可塑性中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，進一步認識了神經(jīng)康復、神經(jīng)損傷修復、神經(jīng)再生、組織重塑等過程的細胞與分子機制。

本文旨在對細胞生長因子在神經(jīng)康復與神經(jīng)可塑性機制中的研究進展和應用前景進行綜述，為拓展細胞生長因子在康復領(lǐng)域的未來研究方向提供重要參考，為生長因子在臨床上神經(jīng)康復治療指明潛在的靶點和方向。

1 細胞生長因子的發(fā)現(xiàn)

細胞生長因子是一類能刺激細胞增殖和細胞分化的多家族蛋白。細胞生長因子通常充當細胞間的信號分子，調(diào)節(jié)細胞的各類活動與功能。NGF 是第一個被發(fā)現(xiàn)的生長因子。1952 年，Rita Levi-Montalcini 利用實驗室動物和分離的細胞，發(fā)現(xiàn)了NGF 在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的生物學作用[9]。1962 年Stanley Cohen分離出EGF，發(fā)現(xiàn)這種因子可以促進表皮細胞和內(nèi)皮細胞的增殖與生長。1986 年兩人因NGF 和EGF 的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。隨后，多種類型的生長因子陸續(xù)被研究者發(fā)現(xiàn)。1983 年Senger等[10]首次發(fā)現(xiàn)VEGF 可以調(diào)控血管生成和反映血管通透性的特性。BDNF 作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的成員，在哺乳動物大腦中表達最廣泛，能夠促進神經(jīng)元的生長發(fā)育[11]。FGF廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，并在發(fā)育的所有階段以及組織損傷修復中發(fā)揮重要的作用。細胞生長因子的研究不僅在于揭示了生物生長發(fā)育等生理功能上的控制規(guī)律，還使人類進一步認識疾病產(chǎn)生、組織損傷、修復等病理學變化，增強人類對疾病的預防、診斷、治療、康復等的認識，并提供相應的創(chuàng)新性策略。

2 細胞生長因子調(diào)控人體的生理功能

人的生長、發(fā)育、新陳代謝、衰老和疾病的發(fā)生，在體內(nèi)受不同生物系統(tǒng)調(diào)控，如神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。不同的細胞生長因子在這些組織器官的正常生理活動中，通過結(jié)合和激活不同的靶細胞受體，觸發(fā)一系列細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應以發(fā)揮各種生物活性，從而在多個方面精確調(diào)節(jié)人體的生命活動。

多種細胞生長因子具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，在神經(jīng)生長發(fā)育和功能活動中，細胞生長因子的缺失可能會造成重大疾病的發(fā)生、功能缺陷和發(fā)育異常。FGF2 基因敲除小鼠的皮質(zhì)神經(jīng)元組織存在明顯缺陷；FGF6 敲除小鼠中產(chǎn)生肌肉再生缺陷；FGF4、FGF8 和FGF16 基因敲除的小鼠均表現(xiàn)為過早死亡，其特征是心臟、腦等器官存在發(fā)育缺陷；FGF17基因敲除小鼠也表現(xiàn)出大腦和小腦的發(fā)育障礙[4]。FGF 信號傳導的變化會影響神經(jīng)系統(tǒng)功能和智力發(fā)育。孤獨癥譜系障礙的發(fā)病機制可能與發(fā)育過程中FGF信號通路紊亂密切相關(guān)[12]。FGFR2調(diào)節(jié)下游細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,Erk)和蛋白激酶B (protein kinase B,Akt)信號傳導，該信號通路在孤獨癥譜系障礙的神經(jīng)發(fā)育過程中至關(guān)重要[13]。

細胞生長因子在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)組織形態(tài)發(fā)生、細胞增殖、細胞分化、血管生成和神經(jīng)軸突生長，維持人體組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)態(tài)。NGF可以維持神經(jīng)元存活，促進神經(jīng)元生長和發(fā)育[14]，NGF的表達與出生后初期的大腦生長以及神經(jīng)發(fā)育之間存在強烈而直接的相關(guān)性[15]。FGF1 和FGF2 能夠促進有絲分裂和神經(jīng)營養(yǎng)活性[16-18]，能夠提高各種類型神經(jīng)元的活力和生長。VEGF 對神經(jīng)系統(tǒng)同樣具有營養(yǎng)作用，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的功能，促進神經(jīng)元遷移和增殖[19]。CNTF 是促進感覺神經(jīng)元和運動神經(jīng)元細胞發(fā)育的主導因子，CNTF可防止軸突切斷后大鼠運動神經(jīng)元的退化[20]。

3 細胞生長因子促進神經(jīng)康復與神經(jīng)可塑性

在臨床中，由于外傷、退行性變性、缺血缺氧、脫髓鞘性損害、腦血管疾病、中毒和物理因素等造成神經(jīng)系統(tǒng)的病理性損害，導致患者運動和感覺功能異常，神經(jīng)康復治療是患者恢復功能的重要手段。神經(jīng)康復是根據(jù)神經(jīng)損傷后的功能障礙，采取針對性的綜合治療，減輕神經(jīng)損傷患者的殘疾程度，提高患者的生活質(zhì)量。隨著神經(jīng)康復基礎(chǔ)研究的不斷深入，病理生理學研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)可塑性是神經(jīng)康復、組織再生、神經(jīng)損傷修復的重要基礎(chǔ)，具體可表現(xiàn)為軸突髓鞘再生、細胞分化與增殖、神經(jīng)與血管等組織再生、神經(jīng)功能重組等。其中，細胞生長因子在神經(jīng)可塑性的調(diào)控中起到重要的作用[21]。細胞生長因子促進神經(jīng)康復與神經(jīng)可塑性機制可以通過以下4 個方面來實現(xiàn)。

3.1 促進神經(jīng)元存活，具有神經(jīng)保護作用

缺血缺氧等因素或機械損傷可誘發(fā)以神經(jīng)細胞體腫脹和溶解為特征的原發(fā)性神經(jīng)元死亡。隨后，由于能量代謝異常、鈣離子超載、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、自由基的積累、炎癥相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生、線粒體受損等多種原因相互作用激活細胞凋亡程序，造成神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷[22]。細胞生長因子能促進損傷區(qū)域的神經(jīng)元存活，減少神經(jīng)元的死亡，具有神經(jīng)保護作用。NGF可以保護退化的周圍神經(jīng)元細胞，保護損傷神經(jīng)元，促進受損神經(jīng)元的修復[23]。NGF還可以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)細胞的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽合成，促進腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活，減少神經(jīng)元死亡，逆轉(zhuǎn)細胞外淀粉樣斑塊的沉積并改善認知障礙[24]。Yang 等[25]的研究指出，通過外泌體遞送NGF 對缺血性腦卒中有明顯的神經(jīng)保護作用。NGF 可以通過與TrkA 受體結(jié)合來驅(qū)動B 淋巴細胞瘤-2 (B-cell lymphoma-2,BCL-2)的表達，從而減少神經(jīng)元的死亡，刺激神經(jīng)元的增殖和存活。該研究還發(fā)現(xiàn)，BDNF 與酪氨酸激酶受體B (tyrosine kinase receptor B,TrkB)結(jié)合后，激活Ras 蛋白(rat sarcoma,Ras)-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路，在絲氨酸位點激活環(huán)腺苷酸反應元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)。CREB 通過增加BDNF 基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2 的表達，促進神經(jīng)細胞生存，增加突觸可塑性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

VEGF 可以抑制腦缺血模型中皮質(zhì)神經(jīng)元的死亡[26]，抑制A 類清道夫受體(scavenger receptor class A,SR-A)表達來抑制神經(jīng)炎癥和缺血性腦損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護和修復作用[27]。CNTF治療可抑制多發(fā)性硬化大鼠模型的神經(jīng)炎癥，減輕白質(zhì)脫髓鞘和軸突死亡，發(fā)揮直接的神經(jīng)保護作用[28]。Gu 等[29]的研究表明，CNTF 通過激活信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)，在缺氧損傷后發(fā)揮神經(jīng)保護作用，促進神經(jīng)元存活和神經(jīng)軸突生長，免受缺氧損傷。CNTF 也被證明可以保護亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元[30]。

FGF 家族的神經(jīng)保護功能也十分顯著。FGF2 給藥可以改善大鼠脊髓損傷神經(jīng)元的恢復，增加存活率，促進與神經(jīng)再生相關(guān)的生長相關(guān)蛋白43 的表達。FGF2 可以抑制細胞凋亡，提高神經(jīng)元的存活率[31]。FGF2 的這些保護作用與下游磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶3β (phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B/glycogen synthase kinase 3β,PI3K/Akt/GSK-3β)和Erk1/2 信號通路的激活有關(guān)[32]。FGF20 在保護多巴胺神經(jīng)元完整性和某些運動功能方面起著重要作用[33]。FGF21可以顯著減輕缺氧誘導的腦損傷，保護血管內(nèi)皮細胞，減輕神經(jīng)炎癥，在腦損傷后發(fā)揮神經(jīng)修復和保護作用[34-36]。

3.2 促進神經(jīng)再生，調(diào)節(jié)突觸可塑性

軸突是構(gòu)成神經(jīng)元突觸的重要結(jié)構(gòu)，突觸是具有高度可塑性的結(jié)構(gòu)。神經(jīng)元通過突觸完成信息傳遞，構(gòu)成復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[37]。細胞生長因子不僅有營養(yǎng)神經(jīng)、保護神經(jīng)元的作用，還能夠通過與受體結(jié)合，促進軸突再生與突觸可塑性。NGF在神經(jīng)損傷后能夠抑制神經(jīng)元的死亡，同時促進軸突生長及神經(jīng)元的分化[38]。外源性NGF給藥會影響神經(jīng)元的可塑性，從而使神經(jīng)系統(tǒng)能夠根據(jù)刺激改變其結(jié)構(gòu)和功能[39]。外源性的NGF也可促進周圍神經(jīng)軸突再生，尤其是交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)，促進周圍神經(jīng)的修復[23,40]。FGF2 在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中均有表達，并參與神經(jīng)再生，促進樹突及突觸可塑性和神經(jīng)保護[40-41]。Li 等[42]研究指出，F(xiàn)GF2 可以促進周圍神經(jīng)損傷后的軸突再生和髓鞘再生，促進周圍神經(jīng)修復，改善運動和感覺功能。Tsai等[43]的研究顯示，F(xiàn)GF1 可誘導產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)Rab 蛋白-鳥苷酸解離抑制因子(Rab protein-guanine nucleotide dissociation inhibitor,Rab-GDI)，減少對MAPK 信號轉(zhuǎn)導通路的抑制，為脊髓損傷后的組織再生和組織修復創(chuàng)造有利條件。

VEGF 保護中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，促進受損神經(jīng)修復以及神經(jīng)再生[27,44]，促進神經(jīng)軸突生長和神經(jīng)元存活[45]，增強海馬神經(jīng)元興奮性突觸傳遞[46]，從而調(diào)節(jié)學習和記憶。VEGF 的升高可以延緩大腦衰老，減輕認知障礙[47]；對周圍神經(jīng)軸突再生也具有重要作用[48]。VEGF 可以增強神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生，增加神經(jīng)連接，促進神經(jīng)肌肉再支配[49]。CNTF 是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的保護因子和軸突生成因子[50]。Joly 等[51]研究指出，CNTF 刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞存活和軸突生長。內(nèi)源性CNTF可以誘導小鼠腦缺血模型中神經(jīng)元的增殖，在局灶性腦缺血后神經(jīng)發(fā)生中起著重要作用[52]。Li 等[53]發(fā)現(xiàn)CNTF 可以顯著促進神經(jīng)運動纖維的再生。

BDNF 在脊髓損傷后對神經(jīng)元起到保護和促進生長的作用，增強脊髓中受損軸突的再生[54]，促進受損的周圍神經(jīng)軸突再生[40,55]。Wang等[56]指出，BDNF-TrkB 信號通路在促進突觸傳遞、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)細胞生長以及增強神經(jīng)元存活等方面具有顯著效果，是突觸修復和神經(jīng)保護策略的最佳靶點?？傊毎L因子通過靶源性、自分泌、旁分泌的方式與特定受體結(jié)合，激活各種信號轉(zhuǎn)導通路，促進損傷區(qū)神經(jīng)細胞增殖和軸突再生，提高神經(jīng)突觸可塑性，增強神經(jīng)細胞之間的信息傳遞，因而對神經(jīng)康復具有重要的調(diào)控和促進作用。

3.3 促進細胞分化與血管再生，調(diào)節(jié)微環(huán)境

細胞生長因子參與構(gòu)成細胞生存的微環(huán)境，而微環(huán)境的穩(wěn)定是保持細胞正常增殖、分化、代謝和功能活動的重要條件。當神經(jīng)損傷后，細胞內(nèi)發(fā)生一系列的病理反應，造成微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞。細胞生長因子作為重要的信息調(diào)控的信號分子，參與調(diào)控微環(huán)境，引導神經(jīng)干細胞(neural stem cell,NSC)分化，引導神經(jīng)血管有序再生，重建損傷后再生微環(huán)境，從而促進神經(jīng)功能恢復。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NSC 至少可以分兩類，即FGF依賴性神經(jīng)上皮細胞和EGF性依賴神經(jīng)球干細胞。細胞生長因子是調(diào)控NSC 向特定細胞類型分化的外源性因素。Hu 等[57]的研究指出，F(xiàn)GF2和NGF通過Erk和Akt信號通路，增強體外誘導骨髓間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)分化。Fu等[58]的臨床研究表明，重組人表皮生長因子(recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)也可以誘導表皮細胞逆轉(zhuǎn)，促進已分化的干細胞恢復為未分化的干細胞。種種證據(jù)表明，細胞生長因子在干細胞的分化過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，生長因子與干細胞治療是未來神經(jīng)再生與修復的重要方向[59]。對細胞生長因子的深入研究將為神經(jīng)再生及神經(jīng)康復提供更多可能。

神經(jīng)損傷后缺血缺氧造成細胞大量死亡。細胞生長因子調(diào)控損傷修復反應，促進新血管生成，建立側(cè)支循環(huán)，以恢復損傷區(qū)域的血液供應，提供神經(jīng)修復的營養(yǎng)物質(zhì)，調(diào)節(jié)再生的微環(huán)境。在缺氧缺血性損傷下，VEGF 可以刺激血管生成及細胞增殖[60]，而NGF也可以促進腦梗死周圍區(qū)域的血管生成，促進神經(jīng)功能恢復[61]。Zou等[62]的研究發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)FGF1給藥可以有效促進小鼠腦缺血模型中的血管生成。FGF2 通過激活FGFR1受體，下調(diào)S1PR1 蛋白，上調(diào)緊密連接蛋白和黏附蛋白的表達，修復受損血腦屏障[63]。FGF21 通過激活FGFR1/β-klotho 信號通路，促進腦外傷后血腦屏障的修復[64]，并且對新生兒腦缺氧缺血損傷發(fā)揮潛在的神經(jīng)保護和修復作用，減少神經(jīng)元的凋亡[34]。rFGF21 也可以通過增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ DNA 結(jié)合活性和血腦屏障連接復合蛋白的mRNA 表達，對腦卒中后受損的血腦屏障發(fā)揮很強的保護作用[65]。總之，細胞生長因子可以通過促進血管再生，改善側(cè)支循環(huán)，修復血腦屏障，改善腦部微循環(huán)，保證神經(jīng)細胞的能量供應，維持神經(jīng)細胞營養(yǎng)代謝活動而發(fā)揮神經(jīng)修復和保護作用。

3.4 促進神經(jīng)纖維髓鞘形成，改善神經(jīng)傳導

髓鞘是包裹在軸突周圍的電絕緣層，有利于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的快速神經(jīng)沖動傳導，并為其包裹的軸突提供生長代謝所需的營養(yǎng)和支持作用。髓鞘形成是一系列復雜的細胞和分子生物學過程，中樞神經(jīng)的少突膠質(zhì)細胞以及周圍神經(jīng)的施萬細胞的增殖和遷移均受細胞生長因子的調(diào)控。嚴重的神經(jīng)疾病會導致神經(jīng)纖維脫髓鞘，神經(jīng)損傷后髓鞘發(fā)生收縮、腫脹或斷裂，造成運動感覺功能障礙。細胞生長因子是關(guān)鍵的促髓鞘形成分子，有利于提高神經(jīng)纖維的信號傳導。BDNF 已被證明在發(fā)育過程中促進神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成[66]，并在髓鞘損傷后增強髓鞘再生[67]。外源性BDNF 可以顯著增強背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)前體細胞的髓鞘形成。BDNF 治療可以改善腦缺血模型大鼠的神經(jīng)功能，促進少突膠質(zhì)細胞生成、髓鞘再生和纖維連接[68]。Lu 等[69]使用自組裝肽納米纖維水凝膠同時呈遞VEGF 和BDNF，可有效地促進髓鞘形成以及內(nèi)皮細胞的黏附和增殖，促進周圍神經(jīng)的再生。

FGF5 是施萬細胞的自分泌調(diào)節(jié)分子，在坐骨神經(jīng)遠端損傷后，外源FGF5 可通過上調(diào)N-鈣黏蛋白而促進施萬細胞遷移和黏附，促進神經(jīng)纖維髓鞘形成[70]。Kuroda 等[71]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與輔助受體β-klotho相互作用，誘導少突膠質(zhì)前體細胞的增殖，促進髓鞘再生以及神經(jīng)功能的恢復。周圍神經(jīng)損傷后，F(xiàn)GF2通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激作用，促進施萬細胞的增殖，從而促進脫髓鞘和再髓鞘化過程。外源性FGF2 和NGF 聯(lián)合治療，可穩(wěn)定微管，激活MAPKs/Erks、PI3K/PKB 和Janus 激酶(Janus kinases,JAKs)/STATs 等信號通路，促進軸突再生和再髓鞘化[72]。吳艷青等[73]的綜述也指出，多種FGF 在脊髓損傷、周圍神經(jīng)損傷、腦外傷等神經(jīng)損傷修復中均發(fā)揮重要的生物學作用，促進神經(jīng)損傷脫髓鞘后的再髓鞘化，促進神經(jīng)和血管再生，促進神經(jīng)功能的修復。

4 運動康復上調(diào)細胞生長因子水平，促進神經(jīng)可塑性

運動康復是臨床預防或延緩老年人輕度認知障礙的重要方法，其潛在的機制為運動引起體內(nèi)細胞生長因子水平增加。Tsai等[74]的臨床研究指出，連續(xù)12個月的抗阻運動可以顯著提高老年人IGF-1 水平，從而減輕老年人的神經(jīng)認知功能衰退。IGF-1 對于運動誘發(fā)的神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)保護以及血管再生具有重要的促進作用。運動康復通過調(diào)節(jié)生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)和新陳代謝而增強神經(jīng)發(fā)生，調(diào)節(jié)大腦可塑性[75]。運動訓練可以增強組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator,tPA)活性并增加大鼠海馬中BDNF 水平，激活TrkB 受體及下游信號傳導，促進Akt、Erk 和鈣調(diào)素依賴型蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin dependent protein kinase II,CaMKII)磷酸化，提高突觸蛋白I 和生長相關(guān)蛋白43 的表達，促進神經(jīng)可塑性[76]。主動的運動訓練可誘導BDNF 等細胞因子上調(diào)，促進海馬神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化和新生神經(jīng)元的存活，增強神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型中海馬的結(jié)構(gòu)可塑性與功能可塑性[77]。有氧運動康復訓練可以上調(diào)細胞生長因子如BDNF 和神經(jīng)營養(yǎng)因子3 的水平，促進腦卒中后康復相關(guān)的神經(jīng)可塑性。BDNF 基因中val66met 多態(tài)性可能會影響腦卒中后個體對運動康復訓練、有氧運動訓練的反應和整體運動恢復[78]。細胞生長因子已成為運動康復后神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵促進因素，因此，對細胞生長因子作用機制和臨床應用的深入研究對于未來康復領(lǐng)域的分子機制研究、臨床個性化康復、康復策略的制定以及康復預后判斷等方面具有重要的價值和意義。

5 細胞生長因子的臨床應用

由于細胞生長因子對多種細胞的增殖、生長和分化具有重要的調(diào)控作用[79]，國內(nèi)外多家制藥公司和藥物研究機構(gòu)相繼開始細胞生長因子相關(guān)的藥物研究。中國對神經(jīng)生長因子的研究走在世界前列，國內(nèi)上市的首個注射用鼠神經(jīng)生長因子(mouse nerve growth factor,mNGF)于2003 年1 月6 日被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市[80]。mNGF 作為一種神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)類藥物，在神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、骨科等應用極為廣泛。mNGF 可以促進神經(jīng)損傷恢復，用于治療視神經(jīng)損傷以及正己烷中毒性周圍神經(jīng)病。美國食品藥品監(jiān)督管理總局(Food and Drug Administration,FDA)于2018 年8 月22 日批準Oxervate 用于治療神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎[81]。眼睛是神經(jīng)分布最豐富的器官，Oxervate 作為一種重組人神經(jīng)生長因子，可以促進角膜細胞的生長和存活，恢復神經(jīng)功能。2004 年FDA 批準一種靜脈注射型生物制品角質(zhì)化細胞生長因子Kepivance(palifermin)上市[82]，用于促進黏膜細胞的生長，治療口腔潰瘍。此外，本課題組在FGF家族的藥物開發(fā)處于國際領(lǐng)先水平，已成功研發(fā)外用重組牛bFGF、外用重組人bFGF、外用凍干重組人酸性成纖維細胞生長因子等，用于促進組織修復再生[4]。但FGF 在神經(jīng)損傷修復上的應用研究尚處于動物實驗階段[83]，是神經(jīng)康復領(lǐng)域的一個新探索方向。

VEGF 是一種高度特異的促血管內(nèi)皮細胞生長因子。根據(jù)中國新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫全球研發(fā)情報，在目前所有的研發(fā)數(shù)據(jù)中，VEGF 靶點應用共有561 例臨床數(shù)據(jù)，涉及177 種產(chǎn)品。目前在全球市場中，上市或通過審批的VEGF 藥物共有23 種，覆蓋45 個適應證，大部分都集中在血管生成及視網(wǎng)膜病變領(lǐng)域。CNTF 作為一種促進神經(jīng)再生的營養(yǎng)因子，也已用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療研究。由Neurotech與Lowy醫(yī)學研究所合作發(fā)起的NT-501臨床2期研究[84]，通過專有的封裝細胞技術(shù)將CNTF 直接長效緩釋到眼睛后部，以治療視網(wǎng)膜變性，目前已取得良好的試驗結(jié)果。反轉(zhuǎn)錄激活因子(transactivator of transcription,TAT)與截斷的睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(truncated ciliary neurotrophic factor,tCNTF)在動物實驗中治療阿爾茨海默病取得積極的療效[85]。TAT-tCNTF 抑制Aβ 纖維形成，促進神經(jīng)再生，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病的環(huán)境，對減緩疾病進程起到重要作用。

6 小結(jié)

神經(jīng)損傷一直是臨床治療的難點。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入開展，發(fā)現(xiàn)通過外源性干預和激發(fā)內(nèi)源性積極因素，神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能可以獲得一定程度的恢復。因此，神經(jīng)康復成為神經(jīng)系統(tǒng)損傷后必要的綜合治療手段。傳統(tǒng)的神經(jīng)康復醫(yī)學主要關(guān)注機體對物理因子等治療的反應，采用物理治療或作業(yè)治療等多種手段促進功能障礙的恢復。運動康復可以促進多種內(nèi)源性細胞生長因子水平上調(diào)，調(diào)控神經(jīng)可塑性，促進神經(jīng)康復。神經(jīng)康復促進患者運動和感覺功能的恢復，本質(zhì)上是促進機體內(nèi)細胞、組織、器官的修復和再生，促進神經(jīng)可塑性變化。

細胞生長因子作為調(diào)控多種細胞增殖、分化和再生的重要因子，在神經(jīng)康復及神經(jīng)可塑性的過程中發(fā)揮了重要的生物學功能。細胞生長因子在神經(jīng)系統(tǒng)中具有廣泛的生物學活性，是神經(jīng)康復過程中神經(jīng)再生和功能恢復的驅(qū)動因素。在生理功能上，細胞生長因子促進人體的生長發(fā)育和正常功能運作；在病理情況下，無論在中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷中，細胞生長因子都具有促進神經(jīng)細胞生長與存活、神經(jīng)軸突與髓鞘再生、細胞分化與血管再生，調(diào)控再生微環(huán)境，刺激神經(jīng)損傷后可塑性改變，從而加速神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能修復等作用。近年來，國內(nèi)外多家制藥公司和藥物研究所積極開發(fā)細胞生長因子相關(guān)藥物，在動物實驗和臨床試驗中都收到良好療效，證明細胞生長因子在神經(jīng)康復領(lǐng)域中具有潛在巨大的臨床治療應用價值。

細胞生長因子為神經(jīng)康復研究打開一扇新大門。細胞生長因子的研究不僅有助于從分子水平探索疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，而且有助于疾病的預防、診斷、治療、精準康復和判斷預后，因而具有非常廣闊的應用前景。然而，由于神經(jīng)損傷后多樣的病理生理機制，不同生長因子互相調(diào)控，神經(jīng)修復的網(wǎng)絡(luò)十分復雜，多種細胞生長因子間的相互調(diào)節(jié)作用、臨床給藥途徑及藥物的安全性等問題仍需要進一步研究?？傊毎L因子以及干細胞治療是未來神經(jīng)康復領(lǐng)域研究的重要方向，能為神經(jīng)損傷提供非常有潛力的治療策略。