李 菁

（沈陽市精神衛(wèi)生中心藥局，遼寧 沈陽 110168）

精神分裂癥是給患者自身帶來巨大痛苦的臨床上最常見的精神疾病之一，精神分裂癥給患者家庭和整個(gè)社會(huì)帶來沉重的壓力。精神分裂癥是一種具有慢性傾向和嚴(yán)重致殘?zhí)攸c(diǎn)的病因不明的精神疾病[1]。病程在3年以上的慢性精神分裂癥患者其核心癥狀不明顯，抗精神病藥物反應(yīng)不好會(huì)阻礙病情的恢復(fù)。精神分裂癥患者社會(huì)功能缺失給患者帶來痛苦，對(duì)患者的家屬生活產(chǎn)生不良影響。近年來，隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的加劇，使不同程度的精神分裂癥患者逐年增多。目前，精神分裂癥患者的病因尚不清楚，其是一種復(fù)發(fā)率高的慢性疾病。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，精神分裂癥是致殘率最高的疾病之一，占據(jù)了最多的醫(yī)療資源。精神分裂癥患者的長(zhǎng)期藥物治療可以提高生活質(zhì)量，該治療計(jì)劃應(yīng)根據(jù)患者的需要有多種治療方案和劑型供選擇。臨床抗精神病藥物的開發(fā)已有70多年的歷史，但抗精神病藥并非對(duì)所有患者都有用，抗精神病藥物對(duì)1/4患者的治療效果并不理想。臨床研究結(jié)果表明，近1/4的精神分裂癥患者在接受足夠的藥物治療后，癥狀仍未得到理想的改善[2]。長(zhǎng)期以來，人們一直在討論聯(lián)合治療精神分裂癥是否正確，一些學(xué)者認(rèn)為這是合理的，一些學(xué)者持相反的態(tài)度，臨床對(duì)這方面的研究分析和文獻(xiàn)很少，對(duì)其合理性也沒有公認(rèn)的看法。若長(zhǎng)時(shí)間使用多種藥物，服用多種藥物的患者會(huì)感到厭煩，逐漸變得不愿意服藥，服藥依從性越來越差。當(dāng)數(shù)種藥物一起使用時(shí)，藥物的不良反應(yīng)可能會(huì)增加，因?yàn)樗幬镏g會(huì)有相互作用，這會(huì)大大增加藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)。但臨床醫(yī)師往往不得不聯(lián)合使用其他抗精神病藥物，因?yàn)閱我凰幬锊荒芎芎玫乜刂凭癜Y狀。有時(shí)精神分裂癥的療效不是很好，需要其他藥物來進(jìn)一步改善如易怒、注意力不集中、睡眠不良等癥狀。有時(shí)聯(lián)合用藥不是為了進(jìn)一步治療，而是因?yàn)橹委煵涣挤磻?yīng)需要聯(lián)合用藥來緩解。臨床上許多患者實(shí)際上服用了幾種藥物，只服用1種藥物很難解決這一問題，其顯然不符合單一藥物使用原則，但臨床不能否認(rèn)單一藥物使用的原則，畢竟國(guó)內(nèi)和國(guó)際治療指南都是以這種方式推薦的，有其自身的原因。目前學(xué)術(shù)界對(duì)聯(lián)合用藥的好壞尚無定論，只是作為藥物治療的一種藥物，但尚未被廣泛推薦，但實(shí)際臨床工作中并非如此。在臨床實(shí)踐中，幾種藥物經(jīng)常一起使用，這確實(shí)對(duì)許多患者有益，故越來越多的臨床醫(yī)師傾向于為患者同時(shí)使用多種藥物，越來越多醫(yī)師將這種方法視為首選。隨著越來越多的醫(yī)師將多種藥物聯(lián)合作為首選治療方法，多種藥物聯(lián)合的有效性和安全性越來越受到重視，聯(lián)合使用多種抗精神病藥物是否真的是一種好的治療方法。精神分裂癥與腦內(nèi)5-羥色胺和多巴胺受體、思維感知等因素有關(guān)。醫(yī)學(xué)界對(duì)精神分裂癥的治療的療效并不理想。利培酮是一種在治療精神分裂癥陰性癥狀方面取得了一定療效的非典型抗精神病藥物，國(guó)內(nèi)外的臨床研究表明利培酮對(duì)精神分裂癥癥狀均有明顯的療效[3]。阿立哌唑能改善伴隨的情緒癥狀，并降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，使精神分裂癥患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率低。筆者在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上對(duì)精神分裂癥患者給予利培酮以及阿立哌唑，分析其對(duì)精神分裂癥患者的影響，對(duì)利培酮及阿立哌唑臨床療效進(jìn)行了系統(tǒng)的觀察，研究并比較了采用利培酮以及阿立哌唑?qū)穹至寻Y的臨床意義以及對(duì)精神分裂癥患者的臨床治療效果，并對(duì)這兩種臨床治療方法進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)合精神分裂癥患者，選取2019年4月至2020年4月在遼寧省沈陽市精神衛(wèi)生中心的80例精神分裂癥患者，對(duì)精神分裂癥患者采取利培酮及阿立哌唑治療的有效性安全性研究及藥理分析，研究?jī)?nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年4月在遼寧省沈陽市精神衛(wèi)生中心的80例精神分裂癥患者，隨機(jī)分為利培酮組和阿立哌唑組，對(duì)兩組患者采用臨床常規(guī)的護(hù)理治療方法。阿立哌唑組40例患者采取阿立哌唑干預(yù)治療方法，男性21例，女性19例；體質(zhì)量65.8～86.9 kg，平均體質(zhì)量（74.70±4.47）kg；身高165～187 cm，平均身高（174.60±3.60）cm；年齡50～81歲，平均年齡（65.30±3.40）歲；體質(zhì)量指數(shù)25.8～29.8 kg·m-2；病程1～6年，平均（3.10±2.30）年；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）評(píng)分20.81～24.31分，平均評(píng)分（22.52± 3.62）分。利培酮組40例患者采取利培酮干預(yù)治療方法，男性20例，女性20例；體質(zhì)量75.7～87.5 kg，平均體質(zhì)量（83.30±4.50）kg；身高164～186 cm，平均身高（175.20±3.30）cm；年齡51～70歲，平均年齡（65.60±3.20）歲；體質(zhì)量指數(shù)23.4～24.2 kg·m-2；病程1～6年，平均（3.30±2.50）年；HAMD評(píng)分21.82～25.01分，平均評(píng)分（22.02±3.60）分。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)以及病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可以比較。所有患者知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者入選年齡40～70歲，患者符合中國(guó)精神病分類標(biāo)準(zhǔn)第4版慢性精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)Andreaken提出的Ⅱ型精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選前患者PANSS總分治療組50分以上，陰性因素45分以上，HAMD前16項(xiàng)得分均＜7分患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾病等疾??；孕婦和哺乳期婦女；既往未經(jīng)利培酮治療的有其他精神疾病的孕婦和哺乳期婦女；長(zhǎng)期服用抗精神病藥物；患有糖尿病和高血壓等其他疾??；依賴毒品；有嚴(yán)重自殺企圖。

1.3 方法 經(jīng)系統(tǒng)檢查和明確診斷。阿立哌唑組口服浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)的阿立哌唑片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20071334，初始劑量為2 mg/d，2 d后增加5 mg，2 d后增加到10 mg，根據(jù)不同患者的實(shí)際情況，阿立哌唑最大劑量不超過30 mg/d。利培酮組采用齊魯制藥股份有限公司生產(chǎn)的利培酮片，批準(zhǔn)文號(hào)H20043808，初始劑量為3 mg/d，第3周增加至 7 mg/d。3周后可根據(jù)不同患者的實(shí)際情況增加劑量，劑量達(dá)到9 mg/d時(shí)，最大劑量不應(yīng)超過11 mg/d，以上2種藥物均以10周為1個(gè)治療周期。醫(yī)務(wù)人員可根據(jù)兩組的實(shí)際情況來調(diào)整給藥劑量和給藥周期，觀察比較兩組治療周期后的臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) 對(duì)兩組的臨床治療情況進(jìn)行比較分析。治療后1、3、5、7、9周用PANSS評(píng)定臨床療效。PANSS降低率的計(jì)算公式為：[（治療前總分-治療后總分）/治療前總分-40]×100%。療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為PANSS復(fù)位率＞80%，顯著為PANSS復(fù)位率為45%～79%，有效為PANSS復(fù)位率為20%～44%，無效為PANSS復(fù)位率＜20%?？傆行适侨?、顯著率和有效率之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

利培酮組患者接受治療后患者臨床有效率92.50%，高于阿立哌唑組患者的77.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床有效率情況對(duì)比[n（%）]

3 討論

近年來隨著現(xiàn)代社會(huì)步伐的不斷加快以及人們生活壓力和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的不斷增強(qiáng)，精神分裂癥患者比例也呈現(xiàn)出明顯的增加趨勢(shì)。相關(guān)臨床研究表明，精神分裂癥患者的病因復(fù)雜，患者多始于表現(xiàn)為知覺、思維以及意志行為等系統(tǒng)障礙的青壯年，尤其是患者的心理活動(dòng)與周圍環(huán)境的不協(xié)調(diào)是嚴(yán)重的[4]。阿立哌唑和利培酮是非典型抗精神病藥，在治療精神分裂癥中起著重要的作用。阿立哌唑作為一種主要負(fù)責(zé)5-羥色胺1A受體和突觸前多巴胺受體非典型的抗精神病藥物，其中一些可對(duì)5-羥色胺1A受體根據(jù)體內(nèi)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平調(diào)節(jié)拮抗和激動(dòng)作用，利培酮通過阻斷中腦皮質(zhì)多巴胺突觸前膜多巴胺多巴胺受體和5-羥色胺1A受體來減輕精神分裂癥患者的認(rèn)知癥狀[5]。具有其獨(dú)特的治療精神分裂癥的藥理作用的阿立哌唑與利培酮處于系統(tǒng)平衡狀態(tài)且療效顯著。精神分裂癥治療期間的阿立哌唑和利培酮隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而降 低[6]。阿立哌唑治療后的精神病理學(xué)療效優(yōu)于利培酮，利培酮陽性癥狀優(yōu)于阿立哌唑，但兩藥無顯著性差異，說明兩藥治療精神分裂癥各有優(yōu)勢(shì)，阿立哌唑和利培酮在精神分裂癥治療中的不良反應(yīng)是不可避免的。利培酮是一種新型抗精神病藥物，是在氟哌啶醇的基礎(chǔ)上開發(fā)的，是苯丙醇異惡唑的衍生物，對(duì)單胺具有選擇性拮抗作用，對(duì)5-羥色胺2A受體有較強(qiáng)的拮抗作用，但對(duì)多巴胺受體的拮抗作用較弱，其還可以與α1受體結(jié)合，與α2受體和H1受體具有低親和力，并對(duì)其他受體也有微弱的拮抗作用，如對(duì)5-羥色胺受體也具有特別弱的親和力，但其不能與M1受體β1受體和β2受體結(jié)合相互作用。利培酮具有一些非典型藥物的特征，能很好地治療精神分裂癥的陽性癥狀，主要是因?yàn)槠鋵?duì)多巴胺受體有一定的拮抗作用，盡管這種拮抗作用相對(duì)較弱，但對(duì)錐體外系不良反應(yīng)較小，這可能與利培酮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺和多巴胺的平衡拮抗有關(guān)。但即使是低劑量的利培酮也能顯著刺激催乳素的分泌，故利培酮被視為非典型抗精神病藥物的一部分。利培酮口服后可迅速吸收，給藥 1 h后，利培酮濃度基本達(dá)到峰值，大多數(shù)患者在服藥后24 h內(nèi)即可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。服用利培酮后，體內(nèi)真正起作用的成分是9-羥基利培酮，其具有藥理活性。利培酮不適合腎功能問題的患者，因?yàn)槠渲饕ㄟ^腎臟代謝排泄。利培酮的不良反應(yīng)：①神經(jīng)系統(tǒng)。臨床上，一些患者在服用抗精神病藥物后出現(xiàn)肌肉震顫等，一些患者不能站立，有些患者甚至可能突然無法閉上嘴，這是常見的藥物不良反應(yīng)。服用利培酮后出現(xiàn)錐體外系癥候群的概率與利培酮的劑量和長(zhǎng)期服用速度密切相關(guān)。利培酮?jiǎng)┝吭酱?，錐體外系癥候群發(fā)生的概率越大，可能與利培酮對(duì)多巴胺和5-羥色胺受體的雙重阻斷作用有關(guān)，利培酮也對(duì)α2和5-羥色胺2受體具有高親和力。當(dāng)劑量較低時(shí)，主要占據(jù)5-羥色胺2A受體。隨著劑量的增加，其多巴胺受體的占位也增加，當(dāng)增長(zhǎng)達(dá)到與傳統(tǒng)阻斷劑相似的水平時(shí)，錐體外系癥候群也會(huì)出現(xiàn)。如果服用利培酮的患者突然減少劑量，原因可能是長(zhǎng)期服用利培酮后多巴胺受體總是被阻斷，多巴胺受體過敏。一旦劑量突然減少，多巴胺受體的功能就會(huì)突然增加，導(dǎo)致這種反應(yīng)。一些患者服用藥物后可能會(huì)出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜，其可能與利培酮對(duì)中樞5-羥色胺受體的阻斷作用有關(guān)。②心血管系統(tǒng)：目前，關(guān)于心率的各種文獻(xiàn)的結(jié)果相差很大。一些文獻(xiàn)報(bào)道服用利培酮后心率加快，而另一些文獻(xiàn)則報(bào)道相反的結(jié)果，根本原因只不過是多巴胺/膽堿能的失衡，這導(dǎo)致膽堿能在失衡后占主導(dǎo)地位。膽堿能效應(yīng)自然會(huì)刺激迷走神經(jīng)，其主要原因是利培酮對(duì)多巴胺受體有很強(qiáng)的親和力，導(dǎo)致多巴胺功能明顯下降。利培酮的上述反應(yīng)過程在老年患者中可能更為明顯，因此對(duì)老年人的威脅將更大。③內(nèi)分泌系統(tǒng)。利培酮阻斷多巴胺受體會(huì)引起患者的一些內(nèi)分泌變化。增加血清泌乳素是常見的。體內(nèi)激素水平的這種變化反映在體內(nèi)。如一些患者突然分泌了乳汁，或者一些男性患者有乳房發(fā)育。④消化系統(tǒng)。臨床上可以觀察到一些患者服藥后出現(xiàn)惡心，一些患者口干，可能與膽堿能毒蕈堿受體的興奮有關(guān)。利培酮可引起此類毒蕈堿反應(yīng)。⑤精神方面。因?yàn)槔嗤梢宰钄?-羥色胺受體，也可以看出服用利培酮的患者有躁狂的問題。服用藥物后，其他人發(fā)現(xiàn)利培酮會(huì)加重患者原有的強(qiáng)迫癥狀。阿立哌唑是一種新藥，或第三代藥物，其不僅是多巴胺系統(tǒng)的平衡劑，也是多巴胺發(fā)射機(jī)的穩(wěn)定器。阿立哌唑可以雙向調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)，當(dāng)多巴胺能神經(jīng)傳遞水平突然升高時(shí)，可降低神經(jīng)傳遞。相反，如果多巴胺能神經(jīng)傳遞水平突然下降，可增加神經(jīng)傳遞。阿立哌唑與D2等受體具有很高的親和力。阿立哌唑發(fā)揮藥理作用主要是因?yàn)槠浼ぐl(fā)D2和5-羥色胺受體，同時(shí)拮抗5-羥色胺受體。阿立哌唑?qū)Χ喟桶稤2受體有部分興奮作用。精神分裂癥的陰性癥狀是由前額葉皮質(zhì)多巴胺濃度降低引起的，阿立哌唑只能增加前額葉皮層多巴胺濃度。此外，出現(xiàn)陰性癥狀的原因是紋狀體釋放了過多的多巴胺，阿立哌唑也可以拮抗其釋放，故阿立哌唑可以通過上述機(jī)制改善陰性癥狀。處于結(jié)合狀態(tài)的多巴胺D2受體與作為完全激動(dòng)劑的多巴胺之間的結(jié)合親和力非常高，比處于非結(jié)合狀態(tài)的G蛋白受體高30倍。阿立哌唑在結(jié)合狀態(tài)下對(duì)多巴胺D2受體的親和力也很高，是非結(jié)合狀態(tài)下G蛋白親和力的2倍，但氟哌啶醇僅作為拮抗劑顯示出較高的親和力，主要針對(duì)非結(jié)合受體。長(zhǎng)期用藥后患者出現(xiàn)錐體外系癥狀的原因主要與長(zhǎng)期用藥后大腦中多巴胺D2受體數(shù)量增加有關(guān)。由于阿立哌唑是多巴胺D2受體激動(dòng)劑的一部分，且與5-羥色胺受體具有高親和力，因此不容易誘發(fā)錐體外系癥狀。5-羥色胺受體阻斷后，錐體外系癥狀的發(fā)生率將降低，從而減少陰性癥狀。也有報(bào)道，5-羥色胺受體的激活可減輕多巴胺D2受體拮抗引起的錐體外系不良反應(yīng)。此外，阿立哌唑?qū)Χ喟桶纷陨硎荏w以及突觸后膜上的D1和多巴胺D2受體也有很高的親和力，對(duì)某些受體也有弱親和力，如D4受體，可能對(duì)某些受體幾乎沒有影響。阿立哌唑口服后吸收良好，不會(huì)受到進(jìn)食的影響。服用后，需要3～5 h才能達(dá)到血液中藥物濃度的峰值，是一種能順利通過人血腦屏障的藥物，在體內(nèi)代謝的1/2所需時(shí)間為48～68 h，其在體內(nèi)的真正功能主要是其活性代謝物脫氫阿利哌嗪。本研究主要表現(xiàn)為體質(zhì)量增加和坐不穩(wěn)、肌強(qiáng)直、嘔吐等，均發(fā)生在治療早期，癥狀輕，患者在耐受范圍內(nèi)長(zhǎng)期服用非典型抗精神病藥，可在一定程度上導(dǎo)致脂代謝紊亂，體質(zhì)量增加和膽固醇升高[7]。在本研究中的利培酮組治療8周后血糖水平?jīng)]有升高，但略有下降。阿立哌唑組治療后變化不明顯并與相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致。阿立哌唑?qū)ι镏笜?biāo)的影響優(yōu)于利培酮，在減少代謝綜合征方面具有較大優(yōu)勢(shì)。可見，阿立哌唑和利培酮對(duì)精神分裂癥有顯著的治療作用。在治療過程中的藥物各有優(yōu)勢(shì)，但從不良反應(yīng)發(fā)生率來看，阿立哌唑低于利培酮，阿立哌唑的安全性高于利培酮[8]。而本研究樣本量小，結(jié)論難免有失偏頗。為了減輕精神分裂癥患者并減輕社會(huì)壓力，對(duì)精神分裂癥治療的研究需要擴(kuò)大樣本并使研究成果更加科學(xué)。精神分裂癥患者常延誤病程以及反復(fù)發(fā)作，甚至有部分患者出現(xiàn)精神活動(dòng)能力下降以及不同程度的社會(huì)功能缺陷，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。因此如何采取安全有效的藥物治療已成為精神分裂癥臨床治療的關(guān)鍵。目前治療精神分裂癥的藥物往往是通過5-羥色胺在下丘腦的作用來達(dá)到臨床治療效果，而產(chǎn)生的拮抗作用也會(huì)導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。利培酮是通過拮抗5-羥色胺2A受體和多巴胺多巴胺受體發(fā)揮治療作用典型的精神分裂癥藥物。阿立哌唑是一種對(duì)組胺H12受體無影響的新型精神分裂癥治療藥物，但能部分激活5-羥色胺2A受體的活性來有效調(diào)節(jié)多巴胺功能的不足，發(fā)揮最終的治療作用，具有更穩(wěn)定的治療效果，不良反應(yīng)比利培酮少[10]。本研究結(jié)果表明，阿立哌唑的總有效率明顯提高。

綜上所述，對(duì)精神分裂癥患者來說，采取阿立哌唑治療的臨床效果較好，可以有效改善精神分裂癥患者情況。