顧冠聰，周懿憶，陳 華

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院放免檢驗(yàn)科，上海 200025

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是2型糖尿病(T2DM)患者最常見的長期并發(fā)癥之一，終生患病率超過50%，其特征是感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷[1-2]。DPN是足部潰瘍甚至截肢的主要危險(xiǎn)因素，會(huì)加重T2DM患者的身體和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管持續(xù)性糖尿病和高血糖在DPN的發(fā)展中起核心作用，但嚴(yán)格的血糖控制并不能消除DPN的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，這表明DPN發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。因此，迫切需要尋找T2DM并發(fā)DPN患者的生物標(biāo)志物，以盡早預(yù)防和治療DPN。總膽汁酸(TBA)是兩親性膽固醇代謝物，被認(rèn)為是重要的旁分泌和內(nèi)分泌信號(hào)分子。有研究表明，TBA穩(wěn)態(tài)和TBA介導(dǎo)的信號(hào)通路改變可能導(dǎo)致胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝、肥胖、血脂異常、糖尿病、糖尿病腎病、動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病和炎癥性腸病的發(fā)生[5-7]，這些與DPN的發(fā)病機(jī)制有關(guān)?？偰懠t素(TBIL)作為哺乳動(dòng)物血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物，在高水平時(shí)具有潛在的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和精神障礙[8-9]。

基于此，本研究旨在探討和分析T2DM并發(fā)DPN患者血清TBA和TBIL水平變化，以及TBA、TBIL水平對(duì)T2DM并發(fā)DPN患者的診斷價(jià)值，為T2DM并發(fā)DPN患者的早期發(fā)現(xiàn)與篩查提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為橫斷面研究，選取2015年1月至2020年9月在本院就診且完成血清TBA、TBIL水平檢測(cè)和DPN篩查的T2DM患者363例為研究對(duì)象，根據(jù)是否發(fā)生DPN，分為T2DM組(304例)和T2DM并發(fā)DPN組(59例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)DPN診斷符合《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專家共識(shí)(2021年版)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10]；(3)年齡18～80歲；(4)對(duì)該研究知情同意，自愿配合，并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他內(nèi)分泌失調(diào)、糖尿病急性并發(fā)癥、非糖尿病性神經(jīng)病變；(2)存在嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、腦血管疾病、心力衰竭、腎功能衰竭、肝臟疾病或肝功能檢查異常、腸道疾病、膽管疾病、血栓栓塞性疾病、血液系統(tǒng)疾病等；(3)有炎癥和自身免疫性疾病、急性傳染病、癌癥、乙醇中毒等；(4)處于懷孕或哺乳期；(5)使用免疫抑制劑、抗氧化劑、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、全身性皮質(zhì)類固醇、可能或已知的影響周圍神經(jīng)功能和交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。本研究已經(jīng)獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào)為2014010522)。

1.2方法 (1)收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、外周動(dòng)脈疾病(PAD)，糖尿病足潰瘍(DFU)、冠心病(CHD)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等。(2)生化指標(biāo)檢測(cè)：在禁食至少8 h后取患者肘靜脈血，以測(cè)量多種生化指標(biāo)。使用以高壓液相色譜法為原理的分析系統(tǒng)Bio-Rad VARIANTII TURBO檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；采用貝克曼庫爾特Au5800大型自動(dòng)生化儀及其配套試劑檢測(cè)患者空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、TBA、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys C)、肌酐(Scr)水平；采用希森美康XE-2100全自動(dòng)血球儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板分布寬度(PDW)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)。操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、糖尿病病程、FBG、HbA1c、TG、ApoA、TBA、Cys C、TBIL、DBIL、IBIL、UA、Scr、WBC、LYM、PLT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者DN、DR、PAD、DFU、CHD比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較或n(%)]

續(xù)表1 兩組一般資料比較或n(%)]

2.2T2DM并發(fā)DPN相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析 以T2DM并發(fā)DPN為因變量，以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(X)，各自變量賦值見表2?；貧w過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定剔除α=0.10，入選α=0.05。結(jié)果表明，血清TBA≤4 μmol/L、TBIL≤11 μmol/L為T2DM并發(fā)DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表2 研究變量及賦值

表3 T2DM并發(fā)DPN相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

續(xù)表3 T2DM并發(fā)DPN相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

2.3TBA、TBIL水平對(duì)T2DM并發(fā)DPN的診斷價(jià)值分析 TBA診斷T2DM并發(fā)DPN的ROC曲線下面積(AUC)為0.634(95%CI0.560～0.709，P=0.001)，靈敏度為86.44%，特異度為35.86%；TBIL診斷T2DM并發(fā)DPN的AUC為0.651(95%CI0.577～0.727，P<0.001)，靈敏度為59.32%，特異度為66.12%；TBA聯(lián)合TBIL對(duì)T2DM并發(fā)DPN的診斷價(jià)值更高，其AUC為0.697(95%CI0.626～0.769，P<0.001)，靈敏度為70.69%，特異度為65.79%。見表4。

表4 TBA、TBIL水平對(duì)T2DM并發(fā)DPN的診斷價(jià)值分析

3 討 論

DPN是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，其特征是對(duì)稱的雙側(cè)遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)和主要感覺異常，從遠(yuǎn)端開始并逐漸向近端擴(kuò)散，呈手套和襪子分布[1-2]。DPN會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛、DFU和下肢截肢，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響并造成重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。因此，本研究試圖找到一些簡單、經(jīng)濟(jì)且可靠的指標(biāo)可用于DPN高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的早期識(shí)別和管理。

TBA是在肝臟中由膽固醇合成的兩親性類固醇分子。研究表明TBA可以調(diào)節(jié)糖脂代謝、能量消耗、腸道微生物組、先天免疫系統(tǒng)，以及抑制血小板功能和控制炎癥[4-8]。有報(bào)道稱由于固醇-27羥化酶突變導(dǎo)致TBA合成減少，致使腦腱黃瘤病的發(fā)生，而鵝去氧膽酸的長期治療可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM并發(fā)DPN患者的血清TBA水平降低，推測(cè)TBA可能對(duì)DPN的發(fā)展具有保護(hù)作用。膽紅素作為哺乳動(dòng)物血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物，具有高水平的潛在神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和精神障礙。然而，有研究表明TBIL水平正?；蜉p度升高可充當(dāng)有效的細(xì)胞抗凋亡劑、抗氧化劑、抗炎和免疫調(diào)節(jié)劑[9-10]，表明TBIL可能具有一些細(xì)胞保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)作用。并且TBIL可能通過抑制晚期糖基化終產(chǎn)物的形成而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，晚期糖基化終產(chǎn)物通過修飾蛋白質(zhì)、阻止神經(jīng)血流和減少神經(jīng)營養(yǎng)支持，從而致使神經(jīng)纖維損傷[11-12]。本研究探討了血清TBA、TBIL水平對(duì)T2DM并發(fā)DPN患者的影響，結(jié)果表明血清TBA≤4 μmol/L、TBIL≤11 μmol/L為T2DM并發(fā)DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)TBA診斷T2DM并發(fā)DPN的AUC為0.634，靈敏度為86.44%，特異度為35.86%；TBIL診斷T2DM并發(fā)DPN的AUC為0.651，靈敏度為59.32%，特異度為66.12%；TBA聯(lián)合TBIL對(duì)T2DM并發(fā)DPN的AUC為0.697，靈敏度為70.69%，特異度為65.79%。提示低水平的TBA、TBIL可能與DPN風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，TBA水平降低可能與DPN的患病率升高有關(guān)。血清TBA具有神經(jīng)保護(hù)作用，而低水平的TBA可能在DPN的發(fā)展中起重要作用，然而，需要更多的研究來確定血清TBA和DPN之間的關(guān)系。血清TBIL在DPN中具有潛在的保護(hù)作用，其可能是DPN發(fā)生的生物標(biāo)志物，但是否與DPN發(fā)生的病理機(jī)制有關(guān)，需進(jìn)一步研究。

綜上所述，T2DM并發(fā)DPN患者血清TBA和TBIL水平降低，低水平的TBA、TBIL可能與DPN的發(fā)生有關(guān)。TBA和TBIL聯(lián)合檢測(cè)對(duì)DPN的診斷價(jià)值更高，可能是DPN的潛在生物標(biāo)志物。但本研究有一定局限性，需要更多設(shè)計(jì)良好的前瞻性縱向研究來進(jìn)一步確定血清TBA、TBIL水平對(duì)DPN發(fā)生的影響。