游成東，李佩波，何 黎△

1.重慶市秀山縣人民醫(yī)院感染科，重慶 409900；2.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核病科，重慶 400036

肝硬化失代償期患者肝細胞功能減退明顯，肝臟合成、解毒、代謝功能低下，導致機體免疫功能受損，極易被各種病原菌侵襲，部分患者可發(fā)生血流感染[1]；且血流感染細菌多于社區(qū)獲得，約占50%[2-3]。肝硬化患者感染會加重患者健康和經(jīng)濟負擔，感染使其死亡風險增加3倍[3]。導致感染易感性的主要內(nèi)部因素是與肝硬化相關(guān)的免疫功能障礙，膽汁流量減少，以及腸道微生物組成和功能的變化。與肝硬化相關(guān)的免疫功能障礙影響大多數(shù)先天免疫和適應(yīng)性免疫譜系，并伴有腸道免疫和屏障功能損傷，因而使患者易發(fā)生腸道來源甚至其他來源(如皮膚、尿液和呼吸道)的感染[4]。免疫反應(yīng)低下導致臨床表現(xiàn)往往不典型，且僅有近60%的血培養(yǎng)結(jié)果呈陽性，故臨床中一旦發(fā)生血流感染，病情可迅速進展，極易誘發(fā)肝性腦病、消化道出血、多器官功能障礙等嚴重并發(fā)癥[5-6]。故早期及時發(fā)現(xiàn)并予以治療，可改善患者預(yù)后。在基層醫(yī)院對肝硬化合并感染的診治缺乏足夠的認識，加之耐藥細菌的感染率不斷攀升，如不能及早識別和診斷，合理選用抗菌藥物，極易導致患者療效欠佳甚至危及生命。本研究通過對肝硬化失代償期并發(fā)社區(qū)獲得性血流感染(CABSI)患者的臨床表現(xiàn)、病原學特點、耐藥情況、治療情況進行分析，為后續(xù)基層醫(yī)院對肝硬化并發(fā)感染的臨床治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2021年12月重慶市秀山縣人民醫(yī)院收治的肝硬化失代償期患者618例，其中CABSI患者41例，收集該類患者臨床資料、病原菌培養(yǎng)結(jié)果及治療情況。

1.2方法

1.2.1診斷標準 肝硬化診斷標準參照2019年中華醫(yī)學會肝病學分會制訂的《肝硬化診治指南》[7]。血流感染診斷標準：(1)畏寒、發(fā)熱；(2)不明原因急性發(fā)熱或局部病灶經(jīng)抗菌藥物治療無效；(3)中毒性休克；(4)外周血白細胞及中性粒細胞升高或明顯減少；(5)血或骨髓培養(yǎng)細菌陽性。具備前4項中的1項加上第5項即可確診[8]。

1.2.2納入與排除標準 納入標準：(1)符合肝硬化診斷標準；(2)符合血流感染診斷標準；(3)社區(qū)感染所致。排除標準：(1)醫(yī)院內(nèi)感染導致的血流感染；(2)合并原發(fā)性肝癌、心臟病、腎功能衰竭等疾病。

1.2.3標本采集 在使用抗菌藥物之前，床旁采集患者雙份血液標本，并立即送檢。

1.2.4細菌培養(yǎng)及藥敏試驗鑒定 采用VITEK2全自動血培養(yǎng)儀進行，培養(yǎng)5 d，無細菌滋生為陰性。藥敏試驗采用瓊脂紙片擴散法。質(zhì)控菌株：金黃色葡萄球菌ATCC25923、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎克雷伯菌ATCC700603、大腸埃希菌ATCC25922。

1.3統(tǒng)計學處理 采用描述性統(tǒng)計方法計算相應(yīng)的頻數(shù)、構(gòu)成比或發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1基本資料 618例肝硬化失代償期患者中，抽取血培養(yǎng)者490例，其中血培養(yǎng)陽性患者41例(8.37%)，其中1例患者同時培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌和腸球菌，1例因病情危重放棄治療，故未行藥敏試驗。其中乙型肝炎后肝硬化23例，酒精性肝硬化10例，自身免疫性肝硬化1例，未明確病因者7例；伴有發(fā)熱患者28例；降鈣素原>0.5 ng/mL者37例，>2.0 ng/mL者25例；并發(fā)肝性腦病者4例，并發(fā)肝功能衰竭者6例，消化道出血者3例。見表1。

表1 41例肝硬化失代償期并發(fā)CABSI患者基本情況

2.2細菌分布 在41例肝硬化失代償期并發(fā)CABSI患者中共分離出42株病原菌，革蘭陰性菌34株(80.95%)，革蘭陽性菌8株(19.05%)，無真菌分離。革蘭陰性菌中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主；其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的大腸埃希菌10株，產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌2株，產(chǎn)ESBL的銅綠假單胞菌1株。革蘭陽性菌中主要為鏈球菌屬(包括肺炎鏈球菌、嵴鏈球菌、非解乳鏈球菌、產(chǎn)吲哚消化鏈球菌)、金黃色葡萄球菌、腸球菌。見表2。

表2 肝硬化失代償期并發(fā)CABSI患者分離細菌情況

2.3抗菌藥物使用情況 19例患者使用酶抑制劑，12例使用碳青霉烯類抗菌藥物(包括治療過程中升級使用2例)，其他抗菌藥物包括萬古霉素，二、三、四代頭孢菌素，含酶抑制劑的β內(nèi)酰胺類抗菌藥物，左氧氟沙星，阿米卡星等。常見細菌對抗菌藥物耐藥情況見表3、4。

表3 常見革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率

表4 常見革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥率

2.4治療結(jié)局 41例患者中，病情好轉(zhuǎn)出院33例(80.49%)，死亡5例(12.20%)，自動出院2例，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院1例。死亡病例中主要合并肝性腦病、肝功能衰竭、消化道出血等嚴重并發(fā)癥。

3 討 論

肝硬化失代償期以肝功能減退和門靜脈高壓為臨床主征，多數(shù)患者合并有低蛋白血癥、腹水、免疫功能低下。肝硬化失代償期患者出現(xiàn)免疫功能低下可導致T淋巴細胞數(shù)量和功能下降，致使腸道損傷及肝臟對內(nèi)毒素清除能力下降，細菌更加容易移位，出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥或者全身炎癥反應(yīng)綜合征并發(fā)嚴重感染。而細菌感染亦可加重門靜脈高壓，繼而增加消化道出血的風險，病死率隨之增加[9]。與穩(wěn)定期肝病患者相比，肝硬化失代償期患者具有更高的感染風險[10]，自發(fā)性腹膜炎、肺炎、泌尿道感染發(fā)生率等均高于穩(wěn)定期肝病患者，造成患者反復(fù)住院、生活質(zhì)量下降、醫(yī)療費用增加等一系列不利影響[11]。

CABSI作為重癥感染的常見類型，極易進展為感染性休克、多器官功能衰竭甚至危及患者生命。而血培養(yǎng)是明確病原菌診斷的首要方式，可明確病原菌種類和構(gòu)成情況，為臨床精準選擇抗菌藥物提供重要理論支撐[12]。而感染作為肝硬化失代償期的常見并發(fā)癥，可導致肝功能進一步惡化，并發(fā)肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征等嚴重疾病。故早期診斷、及時運用恰當有效的抗菌藥物是治療的關(guān)鍵。本研究中，最終因病情危重死亡及自動出院7例，均合并有肝性腦病、肝功能衰竭、消化道出血等嚴重疾病。對于感染癥狀不突出患者，需對患者進行綜合評估，早期識別并采取有效治療措施，可改善患者預(yù)后。

針對CABSI，常用感染性指標有C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細胞計數(shù)、中性粒細胞比率、白細胞介素等。相關(guān)研究表明，降鈣素原>0.5 ng/mL有助于膿毒癥的診斷[12-13]；肝硬化患者多合并不同程度脾功能亢進，故白細胞水平升高并不明顯。本研究中白細胞計數(shù)≥10×109/L患者僅占31.71%，而中性粒細胞比率≥75%、降鈣素原>0.5 ng/mL患者分別82.93%和90.24%，對于血流感染的預(yù)測性較為敏感，這與相關(guān)研究結(jié)果類似[14-16]。故對感染中毒癥狀不顯著的患者，建議完善外周血常規(guī)、降鈣素原等炎癥指標檢測，對中性粒細胞、降鈣素原水平升高的患者應(yīng)及時進行血培養(yǎng)，有助于明確病原菌。

本研究共培養(yǎng)出42株病原菌，其中革蘭陰性菌占80.95%，這與肝硬化失代償期多合并腹水及腸道菌群失調(diào)、移位，而腸道菌群中以革蘭陰性菌為主，加之免疫力低下，細菌極易入血導致CABSI有關(guān)[17-18]。在細菌耐藥方面，隨著抗菌藥物的廣泛使用，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌耐藥率維持在較高水平[19-20]。本研究中所有血培養(yǎng)陽性患者均為CABSI，但卻發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌分別有10株、2株、1株，大腸埃希菌產(chǎn)ESBL菌株占所有大腸埃希菌的41.67%，這可能與肝硬化患者長期反復(fù)住院使用抗菌藥物有一定關(guān)系。而從本研究藥敏結(jié)果來看，革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有一定程度耐藥。其中革蘭陰性菌對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢曲松耐藥率較高，對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟耐藥率較低，而對碳青酶烯類抗菌藥物及阿米卡星尚不存在耐藥，因而對于合并重癥感染患者可優(yōu)先選用四代頭孢、含酶抑制劑β內(nèi)酰胺類或者碳青霉烯類抗菌藥物，待病情控制后可根據(jù)藥敏結(jié)果進行降階梯治療。革蘭陽性菌中未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥菌株，針對這類患者在選用抗菌藥物時需謹慎選擇萬古霉素。但本研究革蘭陽性菌檢出率較低，故需更大樣本研究予以論證。

革蘭陰性菌是肝硬化失代償期并發(fā)CABSI的主要病原菌，CABSI患者病情較重，病死率高，極易并發(fā)肝性腦病、肝功能衰竭等致死性疾病。針對疑似并發(fā)CABSI的肝硬化失代償期患者，建議早期根據(jù)當?shù)丶毦退幥闆r、基礎(chǔ)疾病及抗菌藥物暴露情況綜合評估后進行經(jīng)驗性選擇有效抗菌藥物。而該類患者中性粒細胞比率、降鈣素原敏感性較高，故建議對懷疑并發(fā)感染的患者均可采集血標本，檢測血常規(guī)相關(guān)指標，及時發(fā)現(xiàn)感染所在，并及早進行干預(yù)，待病原菌明確后可進行精準抗菌治療，合理選擇抗菌藥物，救治成功率會更高。當然本研究樣本量相對較少，需進一步擴大樣本研究。