張冀燕，程 薇，魯麗平

寶雞第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西寶雞 721000

血管性癡呆(VD)屬于臨床上較為常見的一種癡呆性疾病，是一組由腦血管疾病所致的智能和認(rèn)知功能障礙綜合征，國內(nèi)的發(fā)病率在1.1%～3.0%，亦是目前已知的唯一可防治的癡呆類型，早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)并開展積極有效治療，可避免病情的惡化，對改善患者預(yù)后具有極其重要的意義[1]。VD患者存在一定程度的神經(jīng)炎癥，繼而會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。有研究報(bào)道表明，神經(jīng)細(xì)胞凋亡會促進(jìn)腦損傷的發(fā)生、發(fā)展過程，繼而導(dǎo)致可溶性凋亡相關(guān)因子(sFas)水平的異常升高，其中sFas/可溶性凋亡相關(guān)因子配體(sFasL)系統(tǒng)參與了神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程，可能在VD發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著至關(guān)重要的角色[2]。巨噬細(xì)胞游走抑制因子(MIF)屬于炎癥因子之一，已被證實(shí)參與了帕金森等神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的進(jìn)展[3]，而關(guān)于其與VD的關(guān)系研究報(bào)道較少。Klotho蛋白屬于成纖維細(xì)胞生長因子受體復(fù)合物的重要組成成分之一，具有抗炎、抗血小板聚集等作用，該蛋白的高表達(dá)有利于壽命的延長[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)及血管損傷均可能參與了VD的發(fā)生、發(fā)展過程[5]。鑒于此，本研究通過探討血清sFas、MIF、Klotho蛋白與VD患者認(rèn)知功能和預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床VD的防治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3月至2021年12月于本院就診的89例VD患者為研究對象，其中男56例，女33例；年齡61～89歲，平均(71.05±3.48)歲；體質(zhì)量指數(shù)在18～32 kg/m2，平均(23.59±1.35)kg/m2；病程1～8年，平均(4.09±0.33)年；有吸煙史53例，有飲酒史32例，有癡呆家族史9例，有復(fù)發(fā)性卒中史58例；受教育年限在9～16年，平均(12.31±1.26)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)與《神經(jīng)病學(xué)》[6]中VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，①主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、記憶力下降，②臨床檢查有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，③影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大梗死或多個(gè)腔隙性腦梗死灶或廣泛腦室周圍白質(zhì)損傷，④癡呆發(fā)生于卒中后3個(gè)月內(nèi)，且還需治療6個(gè)月以上，⑤人格相對完整，認(rèn)知功能損傷不均勻性，病程波動，可伴有假性延髓麻痹等，⑥排除精神疾病、意識障礙等導(dǎo)致的癡呆；(2)病情穩(wěn)定；(3)所有患者家屬均簽署知情同意書；(4)臨床病歷資料完整；(5)文化程度均在中學(xué)及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因阿爾茨海默病或其他非腦血管原因引發(fā)的認(rèn)知功能障礙；(2)入組前6個(gè)月內(nèi)存在酒精或藥物依賴者；(3)有自殺傾向者；(4)心、肝、肺等臟器功能障礙者；(5)合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者；(6)伴有惡性腫瘤者。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2方法 (1)將所有患者按照簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評估結(jié)果分為輕度組、中度組及重度組。MMSE主要內(nèi)容包括注意力、計(jì)算力、定向力、記憶力、語言能力，回憶能力，總分30分，得分越高表示認(rèn)知功能越好。其中重度<10分；中度在10～20分；輕度>20分。(2)采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評估所有患者的認(rèn)知功能，MoCA包括記憶、語言、注意力、執(zhí)行等評分項(xiàng)，總分30分，得分越高表示認(rèn)知功能越佳。(3)預(yù)后評估：所有患者均接受腦血管擴(kuò)張劑、促腦細(xì)胞代謝劑等藥物治療，合并基礎(chǔ)疾病者給予降脂、降壓、控制血糖等對癥治療，并囑健康飲食、適度鍛煉，治療6個(gè)月后采用日常生活能力量表(ADL)評估所有患者的預(yù)后，ADL評分共計(jì)14個(gè)評分項(xiàng)，得分分值在14～56分，得分越高表示預(yù)后越好，得分14～28分為Ⅲ級，>28～42分為Ⅱ級，>42～56分為Ⅰ級。(4)血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平檢測：采集所有患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血5 mL于促凝管中，以16 cm為離心半徑，3 000 r/min為離心速率，離心10 min，留取1 mL上清液置于冰箱中保存，12 h內(nèi)完成檢測。血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測，具體操作參照試劑盒[齊一生物科技(上海)有限公司]說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.13組血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平及MoCA評分比較 MMSE評估結(jié)果顯示，輕度組30例、中度組32例、重度組27例。中度組、重度組血清sFas、MIF水平均高于輕度組，且重度組血清sFas、MIF水平均高于中度組(P<0.05)；中度組、重度組血清Klotho蛋白水平及MoCA評分均低于輕度組，且重度組血清Klotho蛋白水平及MoCA評分均低于中度組(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平及MoCA評分比較

2.2VD患者血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平與MoCA評分的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，VD患者血清sFas、MIF水平與MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而血清Klotho蛋白水平與MoCA評分呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 VD患者血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平與MoCA評分的相關(guān)性分析

2.3單因素分析VD患者預(yù)后的影響因素 按照ADL評估結(jié)果對患者預(yù)后進(jìn)行分級，其中Ⅰ～Ⅱ級有60例，Ⅲ級有29例。根據(jù)臨床實(shí)踐，以ADL評分為Ⅲ級者視為預(yù)后較差，而Ⅰ～Ⅱ級者視為預(yù)后良好。單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后分級為Ⅲ級的VD患者的MoCA評分及血清Klotho蛋白水平均低于Ⅰ～Ⅱ級患者，而血清sFas、MIF水平均高于Ⅰ～Ⅱ級患者(P<0.05)，但不同預(yù)后分級患者在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、病程、吸煙史、飲酒史、癡呆家族史、復(fù)發(fā)性卒中史及受教育年限上的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 單因素分析VD患者預(yù)后的影響因素或n/n或n(%)]

2.4多因素Logistic回歸分析VD患者預(yù)后的影響因素 以VD患者預(yù)后為因變量，賦值如下：預(yù)后分級Ⅰ～Ⅱ級賦值為0，Ⅲ級賦值為1。以表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，考慮到樣本量不大，尤其是陽性樣本量偏小，為保證回歸穩(wěn)健，連續(xù)數(shù)值的自變量，均按總均值(適當(dāng)取整)進(jìn)行分段(分層)，轉(zhuǎn)化成兩分類變量，賦值：MoCA評分>17分賦值為0，≤17分賦值為1；血清sFas≤214 pg/mL賦值為0，>214 pg/mL賦值為1;MIF≤42 μmol/L賦值為0，>42 μmol/L賦值為1;Klotho蛋白>162 pg/mL賦值為0，≤162 pg/mL賦值為1。經(jīng)多因素Logistic回歸(逐步后退法，納入α=0.05，剔除α=0.10)分析發(fā)現(xiàn)，MoCA評分>17分、血清Klotho蛋白>162 pg/mL是VD患者預(yù)后分級為Ⅲ級的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，而血清sFas>214 pg/mL、MIF>42 μmol/L是VD患者預(yù)后分級為Ⅲ級的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析VD患者預(yù)后的影響因素

3 討 論

VD患者主要臨床表現(xiàn)特征包括語言、記憶及執(zhí)行功能等單個(gè)功能或多個(gè)功能障礙，其在老年癡呆中的比例僅低于阿爾茨海默病，嚴(yán)重威脅患者身心健康[7-8]。迄今為止，有關(guān)VD的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚存在一定的爭議，其中腦血管意外是目前臨床上較為明確的一種VD誘因，其可引起腦組織低氧及低灌注現(xiàn)象，長期處于該狀態(tài)下極易引起腦神經(jīng)細(xì)胞的變性壞死，最終引發(fā)VD[9-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，VD的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)細(xì)胞凋亡、膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損傷、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)[11]。而該病一旦被確診，尚無根治手段，僅能停留在延緩及改善臨床癥狀等層面。故此，早期診斷和準(zhǔn)確評估VD患者癡呆程度及神經(jīng)功能缺損程度，有助于臨床治療方案的制訂，亦是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[12-14]。此外，VD患者預(yù)后分級越高，患者往往生活質(zhì)量越差，且其受多種因素的共同影響。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著VD患者病情嚴(yán)重程度的加劇，血清sFas、MIF水平不斷升高，而Klotho蛋白水平逐漸降低，提示了血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平與VD患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。分析原因?yàn)閟Fas屬于神經(jīng)生長因子超家族成員，其水平受到機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞、炎癥反應(yīng)的影響，即隨著VD患者病情的加重，sFas/sFasL平衡失調(diào)程度越明顯，繼而引起腦細(xì)胞的凋亡[15]。MIF屬于血清急慢性炎癥可靠標(biāo)志物之一，但機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)其水平升高，而VD患者存在明顯的神經(jīng)免疫系統(tǒng)異常炎癥[16]，從而導(dǎo)致血清中MIF水平升高。Klotho蛋白屬于FGF23結(jié)合蛋白，而后者是由垂體及下丘腦分泌而來的一種多肽，具有促進(jìn)肝細(xì)胞生成及增加心室厚度、心肌彈性等作用，同時(shí)可發(fā)揮抗炎作用，而VD患者往往存在不同程度的神經(jīng)炎癥，繼而導(dǎo)致該蛋白水平的降低[17]。此外，本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明VD患者血清sFas、MIF水平與MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)，而血清Klotho蛋白水平與MoCA評分呈正相關(guān)。這反映了VD患者血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平均和認(rèn)知功能有關(guān)?？紤]原因?yàn)閟Fas及sFasL的結(jié)合是凋亡誘導(dǎo)階段重要環(huán)節(jié)，sFas與sFasL水平可作為評估細(xì)胞凋亡程度的重要指標(biāo)，由于腦神經(jīng)凋亡狀態(tài)和VD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙存在關(guān)聯(lián)，所以血清sFas水平可間接反映其病情嚴(yán)重程度。隨著血清sFas水平的不斷升高，VD對患者造成的損傷增加，繼而可能對認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響[18]。MIF可影響氨基末端激酶通路，進(jìn)一步參與小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，引發(fā)神經(jīng)損傷，因此其水平的升高，神經(jīng)受損程度加劇，發(fā)生認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。Klotho蛋白主要是通過激活抗氧化酶系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對海馬神經(jīng)的保護(hù)作用，避免其受淀粉樣蛋白及谷氨酸的損傷，繼而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，隨著其水平的降低，其上述保護(hù)作用降低，患者神經(jīng)受損加劇，易發(fā)生認(rèn)知功能障礙[20]。

另外，本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MoCA評分>17分及血清Klotho蛋白>162 pg/mL是VD患者預(yù)后分級為Ⅲ級的獨(dú)立保護(hù)因素，而血清sFas>214 pg/mL、MIF>42 μmol/L是VD患者預(yù)后分級為Ⅲ級的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。究其原因?yàn)镸oCA評分是目前臨床上用以評估患者神經(jīng)功能的重要評分系統(tǒng)[21]，其評分的增加往往反映了患者神經(jīng)功能越理想，預(yù)后相對較佳。血清Klotho蛋白屬于抗衰老蛋白之一，且具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，其水平的升高可間接反映患者神經(jīng)功能較好，預(yù)后較好。血清sFas、MIF水平的升高往往反映了VD患者病情的加劇，臨床治療難度增加，預(yù)后不良[22-23]。

綜上所述，血清sFas、MIF、Klotho蛋白水平均和VD患者認(rèn)知功能及預(yù)后有關(guān)，即隨著血清sFas、MIF水平的降低及血清Klotho蛋白水平的升高，VD患者認(rèn)知功能、預(yù)后越佳。然而，本研究尚且存在一定的局限性，如納入研究樣本量較少、入選對象文化程度均在初中及以上，以及年齡跨度較大等，可能導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生偏倚。故此，在今后的研究中應(yīng)盡量擴(kuò)大樣本量，以獲取更準(zhǔn)確、可靠的數(shù)據(jù)。