李艷妮 張 鵬 朱 浩

(1. 湖北中醫(yī)藥大學 第一臨床學院， 湖北 武漢 430065； 2. 湖北中醫(yī)藥大學 附屬武漢市中醫(yī)醫(yī)院 心血管病科， 湖北 武漢 430014)

原發(fā)性高血壓(essential hypertension, EH)在高血壓病中占比高達95%[1]，有文獻預估到2025年全球被診斷為EH的人數(shù)將達到15億[2]。世界衛(wèi)生組織指南成人高血壓的藥物治療[3]及中國高血壓防治指南(2018修訂版)[4]明確建議將常用的五大類降壓藥物作為初始和維持用藥的選擇。然而EH患者的西醫(yī)治療存在不良反應較多、劑量不足或過高、依從性差等問題[5]。針對EH，中醫(yī)藥具有多靶點、多成分、整體調(diào)治的獨特優(yōu)勢[6]，近年來逐漸成為了EH患者個體化治療的優(yōu)選方案。天麻鉤藤飲作為被《高血壓中醫(yī)診療專家共識》[6]推薦的治療EH肝陽上亢證的代表方劑，臨床常與降壓藥物聯(lián)合使用。

目前，關于兩者聯(lián)用治療EH的文獻被陸續(xù)發(fā)表在國內(nèi)外的學術期刊上，然而大多數(shù)文獻的樣本量較小，且由于方法學差異，研究結果并不一致。為了進一步驗證其療效及安全性，本文對相關文獻進行了Meta分析，旨在為臨床應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺、PubMed。采用主題詞和自由詞相結合的方法檢索，中文檢索詞為天麻鉤藤飲、高血壓；英文檢索詞為tianmagouteng、hypertension。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準

①研究設計：隨機對照試驗(randomized controlled trail， RCT)；②研究對象：年齡≥18歲，患者的診斷符合《中國高血壓防治指南(2018修訂版)》[4]；③干預措施：試驗組為天麻鉤藤飲聯(lián)用西藥，對照組為西藥；④結局指標：主要結局指標為降壓療效，次要結局指標為收縮壓(systolic blood pressure， SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)、一氧化氮(nitric oxide， NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1， ET-1)、不良反應發(fā)生率。

1.2.2 排除標準

①綜述及非人群臨床研究；②試驗組使用其他療法或未使用西藥的研究；③無全文文章或資料不全的文獻；④使用相同數(shù)據(jù)發(fā)表的文獻；⑤繼發(fā)性高血壓或合并有其他嚴重疾病的文獻。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

文獻收集和資料提取由兩名人員單獨完成并進行交叉核對，如有分歧則通過討論或第三方協(xié)商解決。提取的內(nèi)容包括：①基本情況(第一作者、年份、病例數(shù)、療程)；②干預措施；③結局指標數(shù)據(jù)。質(zhì)量評價根據(jù)改良后的Jadad量表進行評估。包括：①隨機序列產(chǎn)生的方法；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用Revman 5.4.1進行統(tǒng)計分析。二分類變量用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為統(tǒng)計效應量，連續(xù)性變量采用標準均值差(standardized mean difference，SMD)及其95%CI作為統(tǒng)計效應量。采用I2分析異質(zhì)性，0%≤I2≤50%且P>0.10時，研究間的同質(zhì)性高，采用固定效應模型；I2>50%且P<0.10時，研究間的同質(zhì)性低，采用隨機效應模型。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

初步檢索1 491篇相關文獻，使用NoteExpress剔重782篇，閱讀文題和摘要排除531篇，閱讀全文排除不符合結局指標的152篇，最終獲得26篇。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與Jadad評分

有1篇文獻Jadad評分為1分，予以剔除，最終納入25項研究[7-31]，均為中文文獻。共計2 450例患者，其中試驗組1 228例，對照組1 222例，療程均在20天以上，最長達6個月。隨機方法恰當?shù)挠?4篇[7，13，15-20，23，25-29]，1篇[17]采用了隨機化隱藏，報告失訪/退出情況的有4篇[8，17，21，27]。納入研究的基本特征及Jadad評分見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 降壓療效

共納入25個RCTs[7-31]，研究間同質(zhì)性好(P=1.00，I2=0%)選用固定效應模型。結果顯示：試驗組的降壓療效明顯優(yōu)于對照組，有統(tǒng)計學意義(OR=4.25，95%CI: 3.24，5.57，P<0.001)，見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 降壓療效的森林圖

2.3.2 次要結局指標

共有10個RCTs報告了治療前后的SBP及DBP，6個RCTs報告了NO，5個RCTs報告了ET-1，7個RCTs報告了不良反應。結果顯示，與對照組相比，試驗組能夠明顯降低SBP (SMD=-0.52，95%CI: -0.71，-0.33，P<0.000 01)、DBP (SMD=-0.76，95%CI: -1.04，-0.49，P<0.000 01)和ET-1水平(SMD=-1.00，95%CI: -1.35，-0.66，P<0.000 01)，提升NO水平(SMD=1.23，95%CI: 0.29，2.17，P=0.01)，減少不良反應發(fā)生率(OR=0.51，95%CI: 0.26，0.99，P=0.046)，見表2。

表2 次要結局指標Meta分析結果匯總表

2.4 發(fā)表偏倚

主要結局指標降壓療效的漏斗圖不完全對稱，表明可能存在潛在的發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 降壓療效漏斗圖

3 討論

EH屬于傳統(tǒng)醫(yī)學的“眩暈”“頭痛”范疇，肝陽上亢證的病因病機多為情志不遂，氣郁化火，風陽上擾。天麻鉤藤飲出自《雜病證治新義》，具有平肝潛陽，清火息風，補益肝腎之功。EH初期的患者因未受長期服用西藥的影響，以“肝風、肝陽”為主要病理特征，是天麻鉤藤飲最適用的人群[32]?，F(xiàn)代藥理學研究已經(jīng)證實天麻鉤藤飲可通過多種途徑達到降壓目的并改善臨床癥狀。Dai等[33]研究發(fā)現(xiàn)，天麻提取物3，4-二羥基苯甲醛能夠顯著提高內(nèi)皮細胞NO水平和NO合酶的活性。Deng等[34]運用天麻鉤藤飲治療血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓小鼠觀察到其可抑制氧化應激和炎癥相關基因的表達來發(fā)揮降壓作用。Feng等[35]證實天麻鉤藤飲可以通過調(diào)節(jié)主動脈蛋白質(zhì)組增強血管彈性，穩(wěn)定動脈結構。由此可見，天麻鉤藤飲對于預防EH引起的心腦腎等靶器官損害也有一定優(yōu)勢。

本次Meta分析結果顯示，天麻鉤藤飲聯(lián)合西藥與單用西藥比較，能夠顯著提高EH患者的降壓療效、NO的水平，在降低不良反應發(fā)生率和控制ET-1水平方面也更有優(yōu)勢。因此，對于治療初發(fā)或青年EH患者，可以考慮先運用天麻鉤藤飲聯(lián)合對癥的西藥進行降壓，再根據(jù)患者的疾病改善情況逐步減停西藥。這不僅能夠減弱西藥的毒副作用，還能極大地緩解終身服藥給患者帶來的心理困擾。

本研究局限性：①納入研究的整體質(zhì)量偏低，部分文獻的隨機方法不合理，盲法均不清楚；②對照組干預措施、療程及指標檢測方法不統(tǒng)一，可能存在實施、測量方面的偏倚導致研究間存在異質(zhì)性；③部分結局指標的文獻數(shù)量較少，無法進行亞組分析，可能降低結果的精確性；④本次研究結局指標除上述外，還有血壓變異性、腎功能相關指標、中醫(yī)證候積分等，但由于報道的文獻數(shù)量甚少，無法整合分析。當前證據(jù)表明，天麻鉤藤飲聯(lián)用西藥治療EH在療效、安全性、改善血管內(nèi)皮功能方面均優(yōu)于單用西藥。建議今后在開展相關RCT時制定完善的研究策略，提高質(zhì)量，增大樣本量，予以結論更充分的證據(jù)支持。