冉昌麗 欒國(guó)剛

(1. 三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 血液內(nèi)科， 湖北 宜昌 443003； 2. 宜昌愛爾眼科醫(yī)院 眼科， 湖北 宜昌 443000)

隨著我國(guó)人口老齡化，老年急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)的發(fā)病率逐漸升高，AML在年齡>60歲的人群中發(fā)病率達(dá)14/10萬(wàn)，且在80～84歲人群中發(fā)病率最高達(dá)20.6/10萬(wàn)[1]。老年人還常伴有多種慢性疾病，各器官儲(chǔ)備功能下降，化療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加，化療療效減低[2]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于老年AML的治療尚缺乏可靠、有效和統(tǒng)一的治療方案[3]。近年有研究表明，小劑量化療治療老年AML不僅可以取得和傳統(tǒng)化療相當(dāng)?shù)寞熜?，還可減少化療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生[4]。本研究比較小劑量CAG[阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)]與MA方案(米托蒽醌、阿糖胞苷)在老年AML中的臨床療效，旨在探討這兩種不同誘導(dǎo)方案治療老年AML的可行性和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究2012年6月～2018年6月我科收治的老年AML患者78例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓免疫分型、染色體核型分析診斷明確者；②初次就診者；③年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他種類血液疾病者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙者。按FAB分型及2008年WHO修訂分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型, 所選老年患者ECOG評(píng)分≤2分?；颊呒捌浼覍僦橥?，并簽署知情同意書，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 治療方法

MA組患者采用米托蒽醌+阿糖胞苷方案進(jìn)行化療，具體為：米托蒽醌6 mg/(m2·d)，靜脈點(diǎn)滴，共3天；阿糖胞苷100 mg/(m2·d)，靜脈點(diǎn)滴，共7天；28天為1個(gè)周期。CAG組采用阿克拉霉素+阿糖胞苷+重組G-CSF方案進(jìn)行化療，具體為：阿克拉霉素8 mg/(m2·d)，靜脈點(diǎn)滴，共4天；阿糖胞苷10 mg/(m2·d)，1次/12 h，皮下注射，共14天；G-CSF 150 μg/m2，1次/d，皮下注射，在阿克拉霉素前12 h注射，28天為1個(gè)周期。

化療過(guò)程中同時(shí)給予保心、保肝、護(hù)胃等處理，密切觀察患者病情變化，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，必要時(shí)給予輸注成分血、抗感染等對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者化療結(jié)束后半年的指標(biāo)：①兩組患者的臨床治療效果；②兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況；③采用SF-36生活質(zhì)量量表[5]評(píng)估患者治療前與治療后的生活質(zhì)量情況。

1.4 療效評(píng)估

療效評(píng)估依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行，根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、外周血象、骨髓象分為：①完全緩解(complete remission，CR)：骨髓內(nèi)原始細(xì)胞<5%，無(wú)髓外病變，中性粒細(xì)胞>1×109/L，血紅蛋白>100 g/L，血小板>100×109/L；②部分緩解(partial remission，PR)：骨髓內(nèi)原始細(xì)胞減少≥50%，達(dá)5%～25%，且血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；③不緩解(non-remission，NR)：經(jīng)充分治療不能達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?overall response rate，ORR)=(CR+PR)/患者總?cè)藬?shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料

患者共78例，男性40例(51.28%)，女性38例(48.72%)，中位年齡65(60，75)歲。發(fā)病時(shí)中位血細(xì)胞數(shù)：白細(xì)胞(white blood cells，WBC)11.3(0.6，195.6)×109/L，血小板(platelet，PLT) 60(8，204)×109/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)73(42，164)g/L，骨髓原始細(xì)胞為0.486(0.204，0.997)。FAB分型：M0型2例(2.56%)、M1型6例(7.69%)、M2型43例(55.13%)，M4型19例(24.36%)，M5型5例(6.41%)，M6型3例(3.85%)。染色體預(yù)后良好5例(6.41%)、中等64例(82.05%)、不良9例(11.54%)。MA組和CAG組患者臨床特征均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床及分子生物學(xué)特征情況比較[n(%)，M(P25，P75)]

2.2 兩組患者化療的臨床療效比較

兩組患者化療后半年，MA組ORR為66.67%， CAG組ORR為69.44%，兩組患者的CR、PR、ORR相當(dāng)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表2。

表2 兩種不同方案化療后的臨床療效比較[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組化療方案不良反應(yīng)主要包括化療后骨髓抑制、肺部感染、出血、胃腸道反應(yīng)及肝功能損害，多數(shù)患者給予輸注成分血、刺激骨髓造血及抗感染等對(duì)癥支持治療可耐受。本研究結(jié)果顯示，CAG組的骨髓抑制和肺部感染發(fā)生率明顯低于MA組(均P<0.05)，兩組患者的出血、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表3 兩種不同方案化療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 患者治療前后的生活質(zhì)量情況比較

治療前兩組患者生理功能、精神健康以及情感職能評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后兩組患者上述評(píng)分均顯著提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；但治療后兩組生理功能，精神健康和情感職能評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 兩種不同方案化療前后生活質(zhì)量情況的比較(分，

3 討論

AML是最常見的成人白血病類型[6]。新診斷的老年AML約一半的患者年齡≥65歲[7]，病死率可達(dá)25%，CR為33%～45%，無(wú)病生存率約20%，長(zhǎng)期總生存率低于10%[8-10]。老年AML患者具有以下臨床特點(diǎn)：①大多患者起病緩慢，表現(xiàn)為頭昏乏力、胸悶氣短、發(fā)熱等臨床癥狀，很容易被漏診或誤診；②常伴有慢性疾病，且全身各器官功能明顯衰退；③化療藥物在患者體內(nèi)代謝速度緩慢，蓄積藥物濃度高，從而導(dǎo)致毒副作用明顯增加；④由于臨床藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的改變，導(dǎo)致藥物的吸收和排泄降低；⑤患者免疫力降低，增加了感染風(fēng)險(xiǎn)。以上因素最終導(dǎo)致患者對(duì)化療藥物耐受力下降，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，從而降低療效[11-12]。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于老年AML的治療尚無(wú)統(tǒng)一可靠的方案，需要結(jié)合患者的一般情況及預(yù)后因素進(jìn)行制定。目前常用的治療方案有化療、去甲基化藥物、臨床試驗(yàn)、造血干細(xì)胞移植以及支持治療等[13]。根據(jù)我國(guó)AML治療指南，對(duì)于年齡≥60歲的AML患者誘導(dǎo)治療仍推薦標(biāo)準(zhǔn)的“3+7”方案，即3天蒽環(huán)類藥物聯(lián)合7天阿糖胞苷，緩解率達(dá)60%～80%[14]，同時(shí)推薦以CAG為主的預(yù)激方案。張艷芳等[15]研究結(jié)果顯示，CAG方案化療組CR 66例，總有效率為89.7%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)DA方案組，且CAG方案治療組的骨髓抑制和感染等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

近年來(lái)小劑量CAG方案在治療老年AML中越來(lái)越受到關(guān)注。朱軼男等[16]研究顯示，給予小劑量CAG方案治療35例AML患者，可以取得與標(biāo)準(zhǔn)劑量CAG方案相當(dāng)?shù)寞熜?，且不良反?yīng)發(fā)生率明顯降低。王麗娟等[17]回顧性分析了83例老年AML患者的治療，發(fā)現(xiàn)小劑量CAG組與MA組相比，CR、PR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但小劑量CAG組引起的骨髓抑制、感染、出血等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于MA組，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組2年內(nèi)生存率、最短生存時(shí)間和中位生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。在治療老年AML中，兩組化療方案治療失敗主要與患者具有不良預(yù)后因素相關(guān)。本研究表明，小劑量CAG方案與MA方案治療老年AML的臨床療效相當(dāng)，但小劑量CAG方案在化療期間的骨髓抑制和肺部感染發(fā)生率方面明顯降低，化療后生理功能評(píng)分提高顯著。

CAG方案治療原理包括：①阿克拉霉素不僅可以起到殺傷耐藥細(xì)胞作用，還可以發(fā)揮抗感染作用，從而降低感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]；②阿糖胞苷是細(xì)胞周期特異性抑制劑，可以抑制DNA的合成，還可以選擇性抑制處于分裂S期的病變細(xì)胞[19]；③G-CSF可以誘導(dǎo)并促進(jìn)白血病細(xì)胞從G0期進(jìn)入S期，而阿糖胞苷作用于分裂S期細(xì)胞，因此使用G-CSF可以提高化療的敏感性[20]；④另外G-CSF還可以促進(jìn)正常細(xì)胞分化并成熟，從而減輕骨髓抑制程度，并縮短骨髓抑制時(shí)間[21]。體外研究表明，AML細(xì)胞上幾乎均有粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)或G-CSF 受體的表達(dá)[22]。

綜上所述，本研究結(jié)果證實(shí)，CAG方案與MA方案治療老年AML的療效相當(dāng)，但CAG在化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。在臨床治療過(guò)程中，仍需注意其對(duì)骨髓的抑制、感染、出血以及對(duì)各臟器功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，做到盡量預(yù)防，降低死亡率和治療費(fèi)用。目前研究[23]顯示，對(duì)于老年初診AML患者不能耐受強(qiáng)化療的可以選擇單藥去甲基化藥物(地西他濱或阿扎胞苷)或去甲基化藥物聯(lián)合蛋白酶體抑制劑、BCL-2抑制劑等新藥，這些與傳統(tǒng)化療方案比較，可明顯提高患者的總體生存率且耐受性好，為老年AML患者帶來(lái)新的治療前景。