余 婧，陳文雄

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童心理科（中國廣州 510623）

抽動(dòng)障礙（tic disorder, TD）是一種在兒童早期發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和（或）發(fā)聲抽動(dòng)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，分為短暫性抽動(dòng)障礙（transient tic disorder, TTD）（發(fā)病率：5%～7%）、慢性抽動(dòng)障礙（chronic tic disorder, CTD）（發(fā)病率：3%～4%）、圖雷特綜合征（Tourette syndrome, TS）（發(fā)病率：0.3%～1.0%）及分類不明的抽動(dòng)障礙（tic disorder not otherwise specified, TD-NOS）（發(fā)病率：1.2%～4.6%）［1］。TD診斷有時(shí)被忽略，疾病的發(fā)病率估計(jì)可能偏低。注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit and hyperactive disorder, ADHD）與TD均為神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，主要臨床表現(xiàn)為與發(fā)育水平不相符的注意力缺陷、多動(dòng)和沖動(dòng)。我國兒童該病的總體患病率為6.26%［2］。半數(shù)以上的TD患兒常與一種或多種精神障礙和（或）發(fā)育行為障礙共病，其中TD共病ADHD最為常見，其次為對(duì)立違抗性障礙（oppositional defiant disorder, ODD）及情緒障礙等［3］。共病的存在導(dǎo)致TD患兒的病情更嚴(yán)重及繁雜，也增加了醫(yī)治難度。ADHD是最常見的使TD復(fù)雜化的共病。臨床上，如TD患兒共病ADHD無疑增加了診斷、治療及管理上的挑戰(zhàn)性。故亟需針對(duì)這一人群相關(guān)領(lǐng)域的系統(tǒng)性綜述。本文對(duì)近10年來有關(guān)兒童TD共病ADHD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、早期識(shí)別及診治管理等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)性綜述。

1 兒童TD共病ADHD：流行病學(xué)

有研究［4］表明，在所有種族和人群中，TD的發(fā)病率基本一致。對(duì)1992年至2010年中國13項(xiàng)流行病學(xué)研究的meta分析結(jié)果［5］顯示，TD、TTD、CTD和TS的患病率分別為6.1%（95%CI：0.036～0.100）、1.7%（95%CI：0.009～0.031）、1.2%（95%CI：0.007～0.022）和0.3%（95%CI：0.001～0.008）。目前，中國14億人口中有20%以上處于0～18歲年齡段。據(jù)估計(jì)，中國有超過1 000萬的兒童和青少年患有某種程度的TD，而患有TS的兒童則多達(dá)100萬［6］。TD與ADHD共病最為常見，占30%～50%，明顯高于普通人群的ADHD患病率。TD與ADHD共病時(shí)，多動(dòng)癥的癥狀多在抽動(dòng)發(fā)作之前發(fā)生，而晚于抽動(dòng)發(fā)作的患者僅占1/3左右。約1/5的ADHD患兒進(jìn)入青春期后其多動(dòng)、沖動(dòng)及注意力缺陷等癥狀會(huì)自然減輕。在一項(xiàng)對(duì)歐洲的神經(jīng)發(fā)育障礙兒童的研究［7］中發(fā)現(xiàn)，TD患者中ADHD的比例高達(dá)60%～80%；即使在輕度CTD的患兒中，ADHD的發(fā)生率也比普通人群高7～8倍。國內(nèi)回顧性研究［8］發(fā)現(xiàn)，TD患兒共患ADHD的比例最高，其中TTD患兒為14.6%，CTD患兒為51.4%，而TS患兒則高達(dá)58.0%，與國外同行研究的結(jié)果大致相同。

2 兒童TD共病ADHD：病理生理學(xué)機(jī)制

TD的發(fā)病可能是遺傳、免疫、心理和環(huán)境等因素共同作用引起的。相關(guān)家族譜系研究［9］發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，TD患兒的一級(jí)親屬患CTD的風(fēng)險(xiǎn)增加了10～100倍。雖然已有相當(dāng)多的TD分子遺傳學(xué)研究，但迄今仍未發(fā)現(xiàn)明確的單一或復(fù)雜的TD致病基因。神經(jīng)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路的抑制性興奮信號(hào)的失衡則被認(rèn)為可能是產(chǎn)生抽動(dòng)和相關(guān)癥狀的分子機(jī)制。例如，紋狀體多巴胺反應(yīng)過度或突觸后多巴胺受體異常敏感，可能會(huì)產(chǎn)生抽動(dòng)癥狀［10］。TD發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制與多種神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)，其中最相關(guān)的是多巴胺能、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）能、腎上腺素能和谷氨酸能途徑［11］。神經(jīng)解剖研究發(fā)現(xiàn)，TS患者的尾狀核體積較?。?2］；TS患兒抽動(dòng)的嚴(yán)重度與感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)體積密切相關(guān)［13］。相關(guān)功能神經(jīng)影像學(xué)研究［14］發(fā)現(xiàn)，TD患兒基底神經(jīng)節(jié)活性降低，基底節(jié)葡萄糖利用率降低。目前研究還顯示一些感染性疾病也與TD有關(guān)。其中，對(duì)A族β-溶血性鏈球菌研究得最多，與其相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙，稱作鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections, PANDAS）。有研究［15］提出，TD的病因可能與個(gè)體抗鏈球菌抗體與鏈球菌抗原的交叉反應(yīng)作用于基底神經(jīng)節(jié)有關(guān)。

同樣，ADHD的發(fā)病機(jī)制也不完全明確，但大量研究表明，ADHD患兒大腦皮層兒茶酚胺的代謝失衡似乎起著主要作用。在動(dòng)物研究［16］中發(fā)現(xiàn)，前額葉皮質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺系統(tǒng)失衡與ADHD的發(fā)病密切相關(guān)。相關(guān)神經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ADHD兒童存在尾狀核結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性的縮小或缺失、大腦和小腦容積更小、胼胝體后部區(qū)域更小，或顳葉后部和頂葉下部皮層灰質(zhì)增加等；大腦前部區(qū)域的差異尤其明顯，表現(xiàn)為前額葉皮質(zhì)體積更小、前扣帶皮質(zhì)的厚度減少以及雙側(cè)額上回區(qū)域皮質(zhì)變薄。功能性腦成像顯示，ADHD兒童的大腦整體激活度降低，且基底節(jié)和前額葉區(qū)域局部激活度降低［17］。

TD共病ADHD的病理生理學(xué)機(jī)制現(xiàn)尚不明確?；赥D及ADHD各自發(fā)病機(jī)制的研究，在解剖結(jié)構(gòu)上，基底節(jié)的相關(guān)病變可能是TD共病ADHD的病因之一。基底節(jié)和丘腦的機(jī)能障礙，可能使運(yùn)動(dòng)及控制認(rèn)知的通路受到抑制，進(jìn)而在其所投射的皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)異?；顒?dòng)，并引起相關(guān)抽動(dòng)發(fā)作［18］。這種皮質(zhì)區(qū)域的異常活動(dòng)亦與ADHD的發(fā)病相關(guān)。較多研究發(fā)現(xiàn)，TD、ADHD及其他多種神經(jīng)精神障礙性疾病均與皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路異常相關(guān)。其相關(guān)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生多動(dòng)、沖動(dòng)、強(qiáng)迫，以及抽動(dòng)等相應(yīng)的問題行為。其次，從神經(jīng)遞質(zhì)角度分析，TD共病ADHD的出現(xiàn)可能與神經(jīng)遞質(zhì)異常分泌有關(guān)，如腎上腺素能、多巴胺能等，導(dǎo)致用于調(diào)節(jié)皮質(zhì)紋狀體回路供給不足，從而無法抑制侵入性思維、感官輸入和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，最終導(dǎo)致沖動(dòng)、多動(dòng)以及抽動(dòng)行為的出現(xiàn)［19］。值得一提的是，隨著年齡的增長，由于機(jī)體逐漸增多了中間神經(jīng)元的抑制作用，可能彌補(bǔ)了之前額葉皮質(zhì)在活動(dòng)時(shí)抑制功能所顯現(xiàn)的不足，進(jìn)而整體上改善了皮質(zhì)功能；由此，在進(jìn)入成年后，大部分ADHD及TS患兒的癥狀會(huì)有不同程度的減輕［20］。

3 兒童TD共病ADHD：臨床表現(xiàn)

TD多起病于兒童及青少年期，男性多于女性，最多見于5～6歲的學(xué)齡前兒童和學(xué)齡期兒童，8～12歲病情最重。ADHD亦是起病于兒童時(shí)期，主要臨床表現(xiàn)是與其生理年齡水平不相符的注意缺陷、行為多動(dòng)和情緒沖動(dòng)，且癥狀在多個(gè)場(chǎng)合持續(xù)出現(xiàn)。TD共病ADHD的患兒，ADHD的癥狀常先出現(xiàn)，較TD的運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和/或發(fā)聲抽動(dòng)早2～3年，并常見于重度抽動(dòng)患者［21］。在一項(xiàng)針對(duì)患有CTD的青少年（5～18歲）的研究［22］中發(fā)現(xiàn)，有46%的患者表現(xiàn)出與學(xué)校有關(guān)的問題行為，而那些共病ADHD的患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難的風(fēng)險(xiǎn)增加了近4倍。研究發(fā)現(xiàn)，共病ADHD的TD患兒在注意力缺陷、沖動(dòng)行為、認(rèn)知功能缺陷等方面更為突出。在匡桂芳等［23］的研究中發(fā)現(xiàn)，與單純TD患兒相比，共病ADHD的TD患兒出現(xiàn)控制能力降低及注意缺陷主要是因罹患ADHD所導(dǎo)致；對(duì)認(rèn)知功能的影響，可能與ADHD患兒存在神經(jīng)精神發(fā)育延遲相關(guān)。TD共病ADHD的患兒更易出現(xiàn)情緒障礙及行為問題，對(duì)患兒的社會(huì)功能可能產(chǎn)生嚴(yán)重影響。由此，共病ADHD致使TD患兒的認(rèn)知功能缺陷、情緒障礙等，是導(dǎo)致TD患兒自我意識(shí)缺乏、生活質(zhì)量下降的主要原因［24］。

4 兒童TD共病ADHD：診斷與早期識(shí)別

當(dāng)前，并無特異性的生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)用來診斷兒童TD共病ADHD。無論是針對(duì)TD抑或ADHD的診斷均應(yīng)遵循相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前國內(nèi)外多采用《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5 版）》［Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（Fifth Edition）, DSM-5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)傾向于使用暫時(shí)性抽動(dòng)障礙（provisional TD,PTD）取代TTD。CTD是指運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)或發(fā)聲性抽動(dòng)癥狀延續(xù)1年以上；TS的抽動(dòng)癥狀最重，可分別或同時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)延續(xù)1年以上；至于不能歸類的TD，被認(rèn)為是屬于未分類的TD，如在18歲之后發(fā)病的TD［1］。DSM-5將ADHD分為3個(gè)亞型：注意障礙為主型、多動(dòng)/沖動(dòng)為主型和混合型。診斷TD與ADHD共病時(shí)，臨床表現(xiàn)應(yīng)同時(shí)符合兩者疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

因?yàn)槿狈μ禺愋陨飳W(xué)診斷指標(biāo)來對(duì)TD以及ADHD進(jìn)行診斷，其診斷主要基于臨床現(xiàn)象學(xué)為主，即根據(jù)患兒抽動(dòng)癥狀及注意力缺陷、多動(dòng)、沖動(dòng)癥狀以及相關(guān)伴隨的精神癥狀性來進(jìn)行診斷［1］。翔實(shí)的病史及認(rèn)真的臨床觀察是準(zhǔn)確診斷的必要條件。存疑的病例，臨床上的縱向追蹤，有時(shí)輔以必要的相關(guān)癥候的視頻，可幫助厘清診斷。 全面的評(píng)估應(yīng)該包括詳細(xì)的圍產(chǎn)史、發(fā)育史、家族史、藥物史及心理社會(huì)史，及其伴隨的共病等［1］。使用相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)化的心理評(píng)估工具有助于診斷及判別是否存在共病。評(píng)估抽動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度，臨床上常使用的相關(guān)量表包括耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（Yale global tic severity scale,YGTSS）、Hopkins抽 動(dòng) 量 表（Hopkins motor and vocal tic scale, HMVTS）等［3］。對(duì) 于ADHD患 兒的診斷及功能評(píng)估量表，常用ADHD診斷量表父母版、Swanson, Nolan and Pelham父母及教師評(píng)定 量 表（Swanson, Nolan and Pelham rating scales,SNAP）-IV、Connors量表及困難兒童問卷調(diào)查（questionnaire-children with difficulties, QCD）等［25］。

對(duì)一些臨床發(fā)作形式難于與癲癇鑒別的TD患兒需要行進(jìn)一步的腦電圖檢查，以排除是否存在肌陣攣性癲癇或簡單部分性發(fā)作的可能性；此外，亦需要進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查，以排除相關(guān)遺傳代謝性疾病，如肝豆?fàn)詈瞬∽兊龋?6］。

由于ADHD和TD均有遺傳易感性，早期識(shí)別有高危因素的兒童，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，減少疾病對(duì)患兒社會(huì)功能的影響。盡管TD共病ADHD的發(fā)病率高，當(dāng)前，對(duì)如何篩查TD共病ADHD尚未達(dá)成共識(shí)。TD診斷有時(shí)被忽略，疾病的發(fā)病率估計(jì)可能偏低，有報(bào)道從起病至診斷的平均時(shí)間超過5年［1］。首發(fā)的抽動(dòng)癥狀多為眼肌、面肌抽動(dòng)，患兒多首診于眼科或神經(jīng)科等。臨床上，如果對(duì)TD或ADHD認(rèn)識(shí)不足，易延誤診治。反之，部分學(xué)齡前期或?qū)W齡早期ADHD患兒的首發(fā)癥狀可能表現(xiàn)為類似抽動(dòng)的癥狀，如反復(fù)的肢體擺動(dòng)等表現(xiàn)，此時(shí)需要臨床醫(yī)師認(rèn)真甄別患兒患何種疾病抑或是存在二者共病可能。由于對(duì)于TD及ADHD的認(rèn)識(shí)不足，致使家長/監(jiān)護(hù)人認(rèn)為孩子的抽動(dòng)表現(xiàn)或多動(dòng)的表現(xiàn)是孩子“調(diào)皮”所導(dǎo)致的，或認(rèn)為孩子的異常行為是生理疾病所導(dǎo)致的，在骨科、耳鼻喉科或呼吸科診治后未見好轉(zhuǎn)，從而延誤疾病的診治。需提高相關(guān)領(lǐng)域的醫(yī)務(wù)人員、教師乃至家長/監(jiān)護(hù)人對(duì)TD及ADHD的知曉度、早期識(shí)別能力；加強(qiáng)多學(xué)科的交流與學(xué)習(xí)，加強(qiáng)門診及社區(qū)宣教提高社會(huì)認(rèn)知，做到醫(yī)教結(jié)合。

5 兒童TD共病ADHD：治療

TD及ADHD的患兒的治療均需依據(jù)整體原則和個(gè)別情況來制定長期治療計(jì)劃。此外，需按時(shí)隨訪、評(píng)估和監(jiān)測(cè)治療效果；使核心癥狀得以緩解；治療目標(biāo)為最大程度減少功能損害，提高學(xué)習(xí)、生活及社交能力。同時(shí)，對(duì)于共病的治療，應(yīng)優(yōu)先考慮目前主要影響患兒社會(huì)功能的疾病，先積極緩解相關(guān)程度嚴(yán)重的癥狀。對(duì)于輕度至中度TD共病ADHD的患者：優(yōu)先考慮ADHD的治療，因其可能會(huì)對(duì)當(dāng)下孩子的社會(huì)功能產(chǎn)生更大的不良影響。對(duì)于TS或重度抽動(dòng)共病ADHD的患兒：則首先考慮治療抽動(dòng)的癥狀，因?yàn)橄噍^于ADHD癥候，抽動(dòng)的相關(guān)癥候則更大程度地影響了孩子的生活質(zhì)量；優(yōu)先控制抽動(dòng)的癥候，對(duì)改善TS或重度抽動(dòng)共病ADHD患兒的生活質(zhì)量更為緊迫［22］。TD的綜合行為干預(yù)是一種組合式干預(yù)，包含心理教育、行為分析、放松訓(xùn)練、習(xí)慣逆轉(zhuǎn)療法、社會(huì)支持和獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)等，注意家庭教育管理，消除抽動(dòng)發(fā)作誘因，如健康睡眠、減少不必要的屏幕暴露等。同樣，對(duì)于輕度及中度的TD患兒，亦多采用綜合行為干預(yù)進(jìn)行治療［10］，包括對(duì)于患兒個(gè)體的行為矯正、團(tuán)體游戲療法以及家庭輔導(dǎo)和學(xué)校支持等。

中度以上的患者如若行為治療措施療效不佳或難以實(shí)施時(shí)，則應(yīng)給予相關(guān)的藥物治療。 采用藥物治療TD共病ADHD患者時(shí)，相關(guān)藥物的選擇尤為重要，需綜合考慮兼顧治療TD及ADHD兩者的癥狀。α-2腎上腺素受體激動(dòng)劑（如胍法辛、可樂定等）均能改善抽動(dòng)和ADHD癥狀，臨床上，常作為TD共病ADHD治療的一線藥物。此外，由于選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑如托莫西汀等在控制ADHD的癥狀時(shí)，不增加紋狀體的多巴胺水平，誘發(fā)或加重抽動(dòng)的可能性小，推薦應(yīng)用于TD共病ADHD的患兒。相關(guān)研究報(bào)道，服用中樞興奮劑有可能加重或誘發(fā)抽動(dòng)，提醒臨床上需謹(jǐn)慎選用中樞興奮劑治療TD共病ADHD［3］；但也有部分研究結(jié)果報(bào)道中樞興奮劑的使用并不會(huì)加重抽動(dòng)［27］；中樞興奮劑應(yīng)用于TD共病ADHD患兒是否會(huì)加重或誘發(fā)抽動(dòng)，需更多的研究加以厘清。

6 兒童TD共病ADHD：預(yù)后及管理

中國一項(xiàng)對(duì)TD患者預(yù)后情況的分析［28］發(fā)現(xiàn)：預(yù)后不良的TD患者約占1/3；影響TD患者預(yù)后的因素有很多，其中共病的存在，會(huì)增加治療難度及負(fù)擔(dān)，影響患兒預(yù)后。例如，與ADHD共病會(huì)影響TD患兒的認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)能力及注意力等。如前所述，因?yàn)門D及ADHD均存在遺傳易感性，對(duì)兒童進(jìn)行監(jiān)測(cè)和早期識(shí)別高危因素，是十分重要的，也是TD共病ADHD患者管理的一個(gè)重要組成部分［3］。當(dāng)孩子經(jīng)專科醫(yī)師診斷為TD共病ADHD后，患兒及患兒家長/監(jiān)護(hù)人需消除自身的病恥感；提高患者及其家長/監(jiān)護(hù)人對(duì)疾病診斷的接受度及治療的順應(yīng)性，在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療；及時(shí)記錄孩子的抽動(dòng)癥狀或ADHD相關(guān)癥候的變化及原因，及時(shí)有效地反饋給醫(yī)生；此外，亦需要與學(xué)校老師做好溝通，與老師一起正確認(rèn)識(shí)抽動(dòng)障礙及減少針對(duì)相關(guān)的疾病的誘因，如對(duì)TD患兒減少不必要的屏幕暴露等，淡化患兒在學(xué)校發(fā)生的抽動(dòng)的癥狀等。與此同時(shí)，在TD患兒的臨床診治中，若發(fā)現(xiàn)存在與ADHD共病的可能，應(yīng)告知患兒家長/監(jiān)護(hù)人注意后續(xù)ADHD相關(guān)癥狀，對(duì)患兒家庭進(jìn)行宣教，在后續(xù)的隨訪過程中加以確診或排除；同樣，在針對(duì)ADHD患兒的臨床診療中，亦應(yīng)關(guān)注存在共病TD的風(fēng)險(xiǎn)及后續(xù)的跟進(jìn)措施；對(duì)確診TD共病ADHD的患兒，應(yīng)及時(shí)根據(jù)患兒癥狀制定個(gè)性化的行為干預(yù)及必要的藥物治療方案。TD共病ADHD的患兒診治及管理流程如下（圖1）。

圖1 TD共病ADHD的患兒診治及管理流程

綜上所述，兒童TD共病ADHD常見，其發(fā)病機(jī)制可能與基底節(jié)病變、皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路異常等等相關(guān)。共病ADHD使TD患兒的病情更嚴(yán)重、更復(fù)雜。TD共病ADHD的患兒治療前需進(jìn)行系統(tǒng)綜合評(píng)估；使用行為干預(yù)結(jié)合必要的藥物治療，優(yōu)先緩解對(duì)患兒社會(huì)功能損害最嚴(yán)重的疾病。臨床上對(duì)TD或ADHD認(rèn)識(shí)不足，易造成對(duì)二者共患的診斷困難。早期識(shí)別及診斷、個(gè)體化的早期行為干預(yù)及藥物治療、長程的規(guī)范的管理對(duì)患兒的社會(huì)功能恢復(fù)十分重要。