武詩(shī)雅 周新堯 徐浩東 郭子琳 程增玉 李延婷 唐曉頗

北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院風(fēng)濕病科，北京 100053

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是以多種自身抗體陽(yáng)性和多器官受累為主要臨床特征的自身免疫性疾病[1]，嚴(yán)重威脅患者健康。本病發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前主流觀(guān)點(diǎn)為人體免疫系統(tǒng)異常激活，自身抗原介導(dǎo)的T、B 淋巴細(xì)胞過(guò)度活化，進(jìn)而攻擊自身組織[2]。國(guó)家自然科學(xué)基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）聚焦基礎(chǔ)、前沿、人才，注重團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新和學(xué)科交叉，是我國(guó)基礎(chǔ)研究的主要支持渠道。因此分析NSFC 中SLE 相關(guān)立項(xiàng)情況，了解其研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)，探討該疾病研究現(xiàn)狀，為后續(xù)科研工作者深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

登錄NSFC 項(xiàng)目查詢(xún)（V2.0 正式版）和LetPub 最新科學(xué)基金查詢(xún)系統(tǒng)，“學(xué)科分類(lèi)”選擇“醫(yī)學(xué)科學(xué)部”“資助類(lèi)別”分別選擇“面上項(xiàng)目”“青年科學(xué)基金項(xiàng)目”“地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目”，全面檢索2010—2020 年獲得NSFC 資助的SLE 項(xiàng)目。

1.2 關(guān)鍵詞預(yù)處理

遵循以下原則對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行處理。①剔除：剔除與疾病名稱(chēng)相關(guān)的詞匯，如“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“狼瘡”“狼瘡性腎炎”“神經(jīng)精神性狼瘡”等。②統(tǒng)一：將同一含義的關(guān)鍵詞統(tǒng)一為多數(shù)研究采用的表達(dá)，英文縮略詞統(tǒng)一為相應(yīng)的中文表述。③合并：將同一研究領(lǐng)域內(nèi)的具體分子物質(zhì)、通用技術(shù)等合并為其上級(jí)概念。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Excel 軟件錄入項(xiàng)目代碼、名稱(chēng)、類(lèi)別、金額、學(xué)科分類(lèi)、批準(zhǔn)年度、依托單位、關(guān)鍵詞等信息，剔除重復(fù)數(shù)據(jù)后建立數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)各年份項(xiàng)目類(lèi)別、金額、依托單位、學(xué)科分類(lèi)及關(guān)鍵詞進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 資助項(xiàng)目概況

2010—2020 年SLE 立項(xiàng)課題共計(jì)405 項(xiàng)，資助金額達(dá)15 984 萬(wàn)元。項(xiàng)目數(shù)整體呈上升趨勢(shì)，面上項(xiàng)目與青年科學(xué)基金項(xiàng)目均為186 項(xiàng)（45.93%），地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目較少（8.15%）。從資助金額看，面上項(xiàng)目占比最大（67.8%）。見(jiàn)表1。

表1 2010—2020 年NSFC 系統(tǒng)性紅斑狼瘡立項(xiàng)項(xiàng)目類(lèi)型及金額分布

2.2 依托單位

共計(jì)87 所。項(xiàng)目數(shù)前5 位的單位分別是上海交通大學(xué)（34 項(xiàng)）、南京大學(xué)（29 項(xiàng)）、浙江中醫(yī)藥大學(xué)（25 項(xiàng)）、安徽醫(yī)科大學(xué)（23 項(xiàng)）、北京大學(xué)（22 項(xiàng)）。見(jiàn)圖2。

圖2 依托單位分布情況（前10 位）

2.3 學(xué)科分布

SLE 立項(xiàng)項(xiàng)目涉及的一級(jí)分支學(xué)科較多。項(xiàng)目總數(shù)前三位的一級(jí)學(xué)科分別為醫(yī)學(xué)免疫學(xué)、皮膚及其附屬器及泌尿系統(tǒng)。見(jiàn)圖3。

圖3 一級(jí)學(xué)科分布情況（項(xiàng)目數(shù)）

2.4 關(guān)鍵詞分布

應(yīng)用BDP 在線(xiàn)數(shù)據(jù)分析軟件（https://me.bdp.cn/），將項(xiàng)目關(guān)鍵詞導(dǎo)入“維度”，以“詞云”形式將結(jié)果可視化。詞頻前5 位的關(guān)鍵詞為：發(fā)病、間充質(zhì)干細(xì)胞、微小RNA、信號(hào)通路、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞。見(jiàn)圖4。

圖4 2010-2020 年NSFC 系統(tǒng)性紅斑狼瘡立項(xiàng)項(xiàng)目關(guān)鍵詞詞云圖

3 討論

3.1 資助情況分析

2010—2020 年SLE 立項(xiàng)項(xiàng)目共計(jì)405 項(xiàng)，資助金額共計(jì)15 984 萬(wàn)元。自2010 年醫(yī)學(xué)部成為單獨(dú)部門(mén)以來(lái)[3]，項(xiàng)目總數(shù)和資助金額顯著增長(zhǎng)，總體呈上升趨勢(shì)。但自2018 年之后有小幅度回落，這與自身免疫性疾病整體資助趨勢(shì)[4-6]相符合，一方面表現(xiàn)出SLE是風(fēng)濕免疫領(lǐng)域的熱門(mén)資助項(xiàng)目，另一方面提示SLE的研究?jī)?nèi)容及方法需要更多的創(chuàng)新性。在項(xiàng)目總數(shù)上，面上項(xiàng)目與青年科學(xué)基金項(xiàng)目相同，提示NSFC不僅重視高級(jí)科學(xué)技術(shù)人員，同樣重視培養(yǎng)青年科學(xué)技術(shù)人員獨(dú)立主持科研項(xiàng)目、進(jìn)行創(chuàng)新研究的能力。

立項(xiàng)項(xiàng)目依托單位類(lèi)型、地區(qū)分布不均勻。從依托單位類(lèi)型來(lái)看，綜合性院校和西醫(yī)院校更具優(yōu)勢(shì)，資助集中于國(guó)內(nèi)一流高校。中醫(yī)院校立項(xiàng)課題數(shù)逐年增加，可能與中醫(yī)藥治療SLE 的臨床效果和目前已取得的研究成果相關(guān)。依托單位集中地區(qū)與我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高度重合。綜上表明優(yōu)秀的研究平臺(tái)易獲得經(jīng)費(fèi)支持和吸引更多的高水平研究人才。

立項(xiàng)項(xiàng)目呈多學(xué)科分布特點(diǎn)，與該疾病臨床特征相符。免疫機(jī)制、皮膚損害和腎損害是主要研究方向。神經(jīng)精神性狼瘡、兒童狼瘡及狼瘡妊娠方面也有立項(xiàng)，多學(xué)科協(xié)同研究有助于闡明SLE 發(fā)病機(jī)制，全面掌握其發(fā)展趨勢(shì)。

3.2 研究熱點(diǎn)

關(guān)鍵詞詞云圖顯示，發(fā)病是頻次最高的關(guān)鍵詞。闡明SLE 的發(fā)病機(jī)制可揭示疾病發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程，有助于精確診斷和精準(zhǔn)治療。因此近十年來(lái)研究者以發(fā)病機(jī)制為中心，圍繞以下研究熱點(diǎn)展開(kāi)研究。

3.2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）MSC 是一種具有低免疫原性和強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)能力的成體干細(xì)胞，能通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、白細(xì)胞介素-6 等免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)抑制輔助性T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等促炎細(xì)胞的增殖活化[7]，主要來(lái)源于骨髓。目前，運(yùn)用異體MSC 移植治療難治性SLE 在臨床上已經(jīng)進(jìn)行了系列攻關(guān)研究[8]，經(jīng)研究結(jié)果表明[9-10]，SLE 患者的MSC 形態(tài)和功能均發(fā)生異常變化，骨髓MSC 生長(zhǎng)緩慢，表現(xiàn)出明顯的衰老和凋亡特征，免疫調(diào)節(jié)能力降低。在NSFC 中，圍繞MSC 展開(kāi)的研究共計(jì)41 項(xiàng)，表明MSC 具有較高的研究?jī)r(jià)值，但其治療SLE 的機(jī)制仍在探索中。

3.2.2 RNA 組學(xué) 非編碼RNA 屬于表觀(guān)遺傳修飾，包含微小RNA（miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）等。關(guān)鍵詞詞云圖顯示，miRNA相關(guān)研究排名前三。miRNA 是一類(lèi)源于內(nèi)源性染色體上的非蛋白編碼的單鏈RNA，能夠與靶mRNA 特異性結(jié)合，使靶mRNA 降解或抑制其翻譯，從而對(duì)基因進(jìn)行表達(dá)后轉(zhuǎn)錄調(diào)控[11]。研究表明，miRNA 可影響免疫細(xì)胞活性[12-13]，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子表達(dá)水平及參與多條信號(hào)通路的方式，參與疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[14]。全基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SLE 中存在多種miRNA 表達(dá)譜的改變[15]，利用這一點(diǎn)miRNA 可以作為新的疾病診斷標(biāo)志物。在近5 年SLE 資助項(xiàng)目中，lncRNA 和circRNA 逐漸嶄露頭角，可能與IncRNA 具有更復(fù)雜的調(diào)控細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)分子機(jī)制能力及circRNA 的高穩(wěn)定性相關(guān)[16]。

3.2.3 信號(hào)通路 自身抗體通過(guò)多個(gè)“橋梁”介導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞過(guò)度活化，這個(gè)“橋梁”即信號(hào)通路。信號(hào)通路是指能將細(xì)胞外的分子信號(hào)經(jīng)細(xì)胞膜傳入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)的一系列酶促反應(yīng)通路[17]。目前經(jīng)典的信號(hào)通路主要為JAK/STAT、NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、Wnt、Notch。從資助項(xiàng)目來(lái)看，涉及信號(hào)通路的立項(xiàng)項(xiàng)目共計(jì)19 項(xiàng)，常見(jiàn)的信號(hào)通路為JAK-STAT、NF-κB 以及PI3K/AKT/mTOR。經(jīng)研究表明，這些通路與SLE 中Ⅰ型干擾素過(guò)度激活、Th17/Treg 失衡相關(guān)[18-19]。

3.3 研究趨勢(shì)

以臨床問(wèn)題為研究導(dǎo)向，從臨床到基礎(chǔ)，SLE 得到了前所未有的快速發(fā)展?；仡櫧闟LE 立項(xiàng)項(xiàng)目情況及研究熱點(diǎn)，分析其研究趨勢(shì)如下：

3.3.1 精準(zhǔn)治療，降低藥物副作用 精準(zhǔn)治療是基于個(gè)體化治療，將臨床與基礎(chǔ)完美結(jié)合的治療模式。精準(zhǔn)治療的實(shí)現(xiàn)離不開(kāi)對(duì)疾病基因背景、發(fā)病機(jī)制、治療靶點(diǎn)及每位患者疾病情況的全面認(rèn)識(shí)[20]。2015 年習(xí)近平總書(shū)記指示建立醫(yī)療戰(zhàn)略發(fā)展專(zhuān)家組，并將精準(zhǔn)醫(yī)療列入國(guó)家“十三五”戰(zhàn)略規(guī)劃[21]。縱觀(guān)SLE 治療藥物的發(fā)展，經(jīng)歷了化學(xué)藥物到生物制劑再到小分子化學(xué)抑制劑的過(guò)程[22]，藥物治療靶點(diǎn)特異性更強(qiáng)并且產(chǎn)生的毒副作用更小。北京協(xié)和醫(yī)院于2009 年建立中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組，率先開(kāi)展全國(guó)多中心SLE 情況調(diào)查及研究[23-24]。因此基于國(guó)家政策支持和數(shù)據(jù)平臺(tái)支撐，SLE 實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療是一大趨勢(shì)。

3.3.2 重視合并癥，改善預(yù)后《2020 年中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[1]明確提出SLE 治療原則為早期、個(gè)體化治療，最大程度地延緩疾病進(jìn)展，降低器官損害。自2015 年起，SLE 立項(xiàng)項(xiàng)目涉及各系統(tǒng)損傷的研究?jī)?nèi)容逐漸增多，表明SLE 引起的心、腦、皮膚損傷受到研究學(xué)者的重視。在中醫(yī)學(xué)及中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科領(lǐng)域，浙江中醫(yī)藥大學(xué)基于解毒祛瘀滋腎方治療SLE的有效性和安全性[25]，以減少激素副作用、提高患者生活質(zhì)量為研究目的，系統(tǒng)探索解毒祛瘀滋腎方治療SLE 增效減毒的機(jī)制。目前SLE 患者5 年生存率超過(guò)90%，已轉(zhuǎn)向慢性、可控性疾病[1]，下一步需要重視合并癥，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。

3.4 存在的問(wèn)題及建議

學(xué)科交叉程度較低。SLE 可累及多個(gè)系統(tǒng)，好發(fā)于20～40 歲的育齡期女性。該病的流行病學(xué)特點(diǎn)決定了狼瘡妊娠是臨床不可回避的問(wèn)題。雖然已研制出能提高疾病緩解率、降低毒副作用的新型治療藥物，但是在妊娠期和哺乳期女性中的安全性和有效性仍待驗(yàn)證。建議加強(qiáng)學(xué)科交叉，加深交叉程度，加大交叉跨度，通過(guò)本門(mén)類(lèi)下眾多學(xué)科之間發(fā)生的交叉，形成綜合知識(shí)體系，更加全面地掌握SLE。

研究動(dòng)物模型單一，基本使用MRL/lpr 小鼠模型。動(dòng)物模型在探索SLE 發(fā)病機(jī)制、篩選治療藥物中起到重要作用。閻雨等[26]指出，雖然SLE 小鼠模型可以模擬出部分臨床特征，但其表現(xiàn)出的病理癥狀和性別偏向性有所差異。研究者應(yīng)根據(jù)研究目的選擇合適的模型，或嘗試建立新模型。

中醫(yī)藥領(lǐng)域有待提高。SLE 古稱(chēng)陰陽(yáng)毒，范永升認(rèn)為其核心病機(jī)為熱毒、腎虛、血瘀[27]，針對(duì)核心病機(jī)擬出的解毒祛瘀滋腎方已被證實(shí)具有增加療效、減少激素不良反應(yīng)的作用[28]。中醫(yī)重視“以證為主，病癥結(jié)合”的診療思想[29]，SLE 臨床表現(xiàn)多樣化，單一的中藥復(fù)方不能達(dá)到廣泛的臨床療效，因此需要加強(qiáng)各型SLE 療法探索，重視在整體觀(guān)念和辨證論治思想指導(dǎo)下中醫(yī)藥作用機(jī)制的研究。

2019 年5 月我國(guó)首個(gè)國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心正式成立[30]，將極大推進(jìn)我國(guó)風(fēng)濕免疫科的建設(shè)，助力風(fēng)濕免疫學(xué)科發(fā)展。SLE 是風(fēng)濕免疫領(lǐng)域兼具代表性和難治性的疾病，基于國(guó)家自然科學(xué)基金的支持，加強(qiáng)學(xué)科交叉，提高中醫(yī)藥領(lǐng)域研究，提高自主性與創(chuàng)新性，推動(dòng)SLE 研究進(jìn)入更深層次的探索。