何永茂 邵命海 蘭天鷹 王 琛 葉朝陽

1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腎病科，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學中醫(yī)腎病研究所，上海 201203；3.上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海 201203；4.肝腎疾病病證教育部重點實驗室（上海中醫(yī)藥大學），上海 201203

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（primaryhyperparathyroidism，PHPT）是由甲狀旁腺的原發(fā)病變?nèi)缂谞钆韵僭錾?、腺瘤、腺癌等導致甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌過多，引起的體內(nèi)鈣磷代謝及骨代謝紊亂的一組臨床綜合征[1]。PHPT 的發(fā)病率為（4～820）例/100 萬，女性發(fā)病率是男性的3 倍[2]。PHPT 的發(fā)病機制為甲狀旁腺功能亢進，PTH 分泌增多，使骨吸收、骨溶解增加，骨鈣釋放入血則血鈣升高；PTH 作用于腎臟形成25（OH）2D3，促進腸道對鈣的吸收，血鈣水平升高。腎臟受累作用機制為鈣鹽沉積形成腎結(jié)石、腎鈣化；鈣離子濃度增加導致腎血管收縮、腎小球濾過率降低、腎小管阻塞等，導致尿路感染、腎功能損傷[3]；PTH 可抑制腎小管重吸收碳酸氫鹽，使尿液呈堿性，促進結(jié)石的形成[4]。PHPT 是一種常見的內(nèi)分泌疾病，因癥狀不典型、起病隱匿，臨床上容易誤診、漏診，為避免高鈣血癥急癥、腎結(jié)石、腎功能損傷及其他嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，PHPT 患者早期診斷和治療十分重要，本文通過1 例腎結(jié)石梗阻為主要癥狀患者的診治過程和文獻回顧，分析該疾病的診斷、治療和預后的特點。

1 病例資料

患者，男，47 歲，因“腰痛，腹脹，惡心嘔吐，肉眼血尿1 d”于2020 年10 月16 日就診于上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院（以下簡稱“我院”），查腎功能（圖1），腎臟超聲（圖2），診斷為：①雙腎結(jié)石伴雙腎積水；②急性腎損傷。建議行手術(shù)治療。遂于2020 年10 月21 日至上海市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“外院”）泌尿外科全麻下行激光碎石取石術(shù)，手術(shù)順利。因患者腎功能異常，為進一步診治，于2020 年10 月26 日至我院腎內(nèi)科住院治療，期間查甲狀旁腺核素檢查（圖2）考慮為左側(cè)上組甲狀旁腺增生或腺瘤。予擴容利尿，依降鈣素注射液、鹽酸西那卡塞片等對癥降低血鈣及中藥等對癥治療。后患者分別于2020 年11 月11 日及2020 年12 月1 日至外院泌尿外科全麻下行激光碎石取石術(shù)，手術(shù)順利。后患者定期復查肝腎功能、電解質(zhì)，門診隨訪期間繼續(xù)予降鈣素、鹽酸西那卡塞逐漸加量配合骨化三醇降血鈣、抑制PTH 分泌，患者血鈣、PTH 下降，但不能完全正常，遂于2021 年1 月11 日至當?shù)蒯t(yī)院全麻下行左側(cè)甲狀腺腺瘤切除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后甲狀旁腺組織病理回報：甲狀旁腺腺瘤（圖3）。甲狀旁腺切除術(shù)后患者血鈣即恢復正常，PTH下降，但不能完全正常。至術(shù)后2 個月，患者PTH 恢復正常。

圖1 疾病診治過程中實驗室檢查結(jié)果

圖2 影像學檢查

圖3 甲狀旁腺腺瘤組織病理表現(xiàn)

既往史：患者訴口干多飲、多尿20 余年，沒有診治。否認高血壓；糖尿病；冠心病等內(nèi)科疾病史，否認肝炎結(jié)核等傳染病史預防，手術(shù)史見上，否認其他手術(shù)及外傷史，否認家族遺傳性疾病史。個人史、婚育史、家族史無特殊。

綜上，初步診斷：①原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（甲狀旁腺腺瘤）；②雙腎結(jié)石伴雙腎積水；③急性腎損傷（梗阻性腎?。?；④高鈣血癥。經(jīng)激光碎石、藥物治療、甲狀旁腺腺瘤切除等系列診治后，尿檢和腎功能恢復，殘余雙腎小結(jié)石，PTH 和血鈣恢復正常，目前繼續(xù)隨訪腎臟、甲狀旁腺影像學，以及腎功能，血鈣、PTH 和尿鈣水平。

2 討論

PHPT 的臨床表現(xiàn)分為3 個方面：①典型癥狀型（靶器官受累型）。高鈣血癥主要表現(xiàn)為口干、多飲等脫水癥狀；泌尿系統(tǒng)癥狀有腎結(jié)石、多尿、腎功能受損等，其他系統(tǒng)癥狀包括消化潰瘍、胰腺炎、心律失常、記憶力減退、抑郁[5]、病理性骨折等。②無癥狀高鈣血癥型。僅生化指標異常，臨床無癥狀，或僅表現(xiàn)為乏力、易疲勞、體重減輕和食欲減退等不典型癥狀[6]。③正常血鈣型。血鈣正常，部分有靶器官損害或代謝異常[7]。

PHPT 的診斷包括，（1）定性診斷：必須具備，滿足其他任意≥2 條。診斷要點：①PTH 升高；②高血鈣/高鈣血癥的臨床表現(xiàn)；③泌尿系統(tǒng)結(jié)石病史；④堿性磷酸酶升高/骨骼病變病史；⑤鈣離子沉積軟組織影像學表現(xiàn)；⑥高尿鈣；⑦低血磷。（2）定位診斷：選用超聲、甲狀旁腺增強CT 和CT99Tcm-MIBI 核素顯像檢查明確甲狀旁腺病變的部位及數(shù)量[8-9]。最新的研究提出四維計算機斷層掃描可用于PHPT 的檢查，結(jié)合三維成像和隨時間的增強作為第四維，有助于進一步降低造影劑的劑量[10]。

本例患者有腎結(jié)石、口干多飲、多尿等癥狀，查血鈣、PTH、24 h 尿鈣明顯升高，符合①②③⑤⑥診斷要點；甲狀旁腺核素掃描示甲狀腺左葉下后方、中上部后方軟組織結(jié)節(jié)，影像學檢查提示患者腎、肺、主動脈、腹主動脈、前列腺等組織及器官鈣化，綜合定性加定位診斷，符合PHPT 的診斷。

PHPT 需除外其他類型的甲狀旁腺功能亢進，繼發(fā)性是由于各種原因引起的低鈣血癥、高磷血癥，反饋性地刺激甲狀旁腺分泌過多的PTH；三發(fā)性在繼發(fā)性的基礎(chǔ)上，腺體受到持久強烈的刺激，增生的腺體轉(zhuǎn)變?yōu)橄倭?，分泌過多的PTH；假性常見于肺、腎和卵巢的惡性腫瘤分泌PTH 或PTHrP，致血鈣水平增高[11]。本例患者腎臟超聲示雙腎大小正常，既往無慢性腎臟病史，不符合慢性腎功能不全，可排除繼發(fā)性/三發(fā)性甲狀旁腺亢進，腫瘤指標陰性、無體重減輕可排除假性甲狀旁腺亢進。

其他原因引起的高鈣血癥如藥物性高鈣血癥：大量補充鈣劑、維生素A、維生素D 其衍生物、噻嗪類利尿劑、雌激素、阿米洛利、鋰劑等均可導致高鈣血癥[1]。本例患者否認相關(guān)藥物史，故不考慮藥物性高血鈣。結(jié)節(jié)病[12]是一種自身免疫性疾病，有血鈣增高，血尿酸增加，血清堿性磷酸酶增高，本例患者胸部CT 提示右肺葉間裂結(jié)節(jié)，但查體全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，且臨床表現(xiàn)無發(fā)熱、厭食、體重減輕、斑點或丘疹樣皮疹及關(guān)節(jié)痛等多系統(tǒng)受累癥狀，不考慮結(jié)節(jié)病的診斷。家族性低鈣尿癥（familial hypocalciuric hypercalcemia，F(xiàn)HH）為常染色體顯性遺傳病，由于鈣受體CaSR 基因發(fā)生突變而使鈣受體失活，使PTH 分泌閾值下降[13]，以終身無癥狀性輕度高鈣血癥為特征，血PTH 水平可正?；蜉p度增高。根據(jù)24 h 尿鈣鑒別，F(xiàn)HH 尿鈣排量較低（24 h 尿鈣＜2.5 mmol）、鈣清除率/肌酐清除率＜0.01，若PHPT 患者尿鈣無明顯升高，需要進行基因檢測以排除FHH。本例患者24 h 尿鈣水平明顯升高，可排除FHH。

PHPT 的治療方面，藥物治療原則是降血鈣、減輕PHPT 對靶器官的損害，藥物有降鈣素及雙膦酸鹽、雌激素替代治療、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑及擬鈣劑等。必要時可使用低鈣或無鈣透析治療[1]。指南推薦甲狀旁腺切除術(shù)是PHPT 的根治性治療方法，即使無癥狀患者，手術(shù)治療可降低心血管、骨骼和/或腎臟受累等并發(fā)癥的發(fā)生率[14]。目前文獻報道的手術(shù)方式有4 個全切、切除3.5 個、切除增大明顯的2 個腺體，再將另外2 個各切除1/2[15-17]。本例患者藥物治療無效，遂進行手術(shù)治療，術(shù)中切除了增大的兩個腺體，患者術(shù)后PTH 仍升高，是否意味著手術(shù)不全無從得知。根據(jù)查閱文獻，術(shù)中PTH 監(jiān)測對甲狀旁腺功能進行實時評估，可使治愈率達到97%～99%[18]，通過測定外周靜脈血PTH 水平?jīng)Q定是否進一步切除其他腺體[19]。判斷手術(shù)成功的標準采用Miami 標準[20]，即腺體切除后10 min，PTH 值下降≥50%。

本例患者甲狀旁腺切除術(shù)治療后血鈣正常，但PTH 仍升高，是否意味著PHPT 復發(fā)是后續(xù)治療的關(guān)鍵。既往文獻中表明，術(shù)后PTH 升高是對血清鈣水平動態(tài)變化的適應性調(diào)節(jié)，即骨饑餓綜合征[21]，血清中鈣快速回流到骨骼中，離子鈣的減少激活甲狀旁腺細胞的鈣受體，誘導其分泌更多的PTH，因此PTH 升高并不意味著PHPT 復發(fā)[22]。本例患者術(shù)后PTH 升高首先考慮繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進可能，若PTH 持續(xù)升高，應對PHPT 復發(fā)和其他可能的并發(fā)癥進行持續(xù)監(jiān)測。

PHPT 患者術(shù)后的隨訪和復查，應將血鈣、PTH和尿鈣水平、腎功能作為常規(guī)復查指標，必要時復查腎臟、甲狀旁腺影像學。PHPT 術(shù)后6 個月PTH 水平仍未恢復正常者稱為復發(fā)[23]。對于持續(xù)性或復發(fā)性PHPT，因再手術(shù)風險更高，治愈率更低，應對既往手術(shù)記錄、生化指標、手術(shù)指征、喉返神經(jīng)功能等進行評估，以評估再次手術(shù)的風險和獲益。

PHPT 已逐漸成為一類常見的內(nèi)分泌疾病，影響人類健康，本病起病緩慢，其病情程度不同，臨床表現(xiàn)輕重不一，可引起機體的多個系統(tǒng)受累，在臨床診療過程中不易察覺，很容易被忽略或漏診。綜合學習文獻報道及結(jié)合本例治療體會，認為患者如有高鈣血癥的臨床癥狀、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、不明原因的骨痛/骨折、頑固性消化潰瘍、精神神經(jīng)癥狀、甲狀旁腺占位等癥狀或體征應將PTH、血鈣作為常規(guī)檢測項目，以早期診斷或排除PHPT。臨床醫(yī)生應充分認識PHPT 的疾病特點，對以PHPT 為表現(xiàn)的臨床疾病作出準確診斷，避免漏診、誤診，并制訂合理的治療方案，同時不斷加深對這類疾病的認識與相關(guān)研究，以期進一步改善PHPT 患者的預后。