周 潔 吳新華 嚴(yán) 妍 時(shí) 雯 朱 平

江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院 江蘇省淮安市淮安醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇淮安 223200

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）隨著病情遷延，腎功能障礙、糖尿病足等并發(fā)癥發(fā)生率不斷提高，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗及胰島β 細(xì)胞功能衰退是T2DM 患者發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)，且與T2DM 患者病程的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[4]。目前，臨床通過胰島素強(qiáng)化治療可有效調(diào)節(jié)血糖水平，但患者易出現(xiàn)體重增加、胰島素抵抗等不良反應(yīng)。利司那肽作為胰升糖素樣肽1（glucagon like peptide 1，GLP-1）受體激動(dòng)劑，可通過減緩胃排空速率，抑制胰升糖素分泌并促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素釋放，發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的作用[5-6]。達(dá)格列凈作為鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium glucose transporter 2，SGLT2）抑制劑降血糖藥物，可通過阻礙腎臟葡萄糖重吸收，增加尿糖含量及排泄量，從而降低血糖[7-8]。但達(dá)格列凈、利司那肽作為新研究的降糖藥物，臨床數(shù)據(jù)有限，尚無(wú)統(tǒng)一定論證實(shí)其在T2DM 患者中對(duì)胰島功能的改善作用，且用藥安全性亟須進(jìn)一步證實(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2019 年6 月至2021 年3 月收治的73 例T2DM 伴肥胖患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組（37 例）、對(duì)照組（36 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2 型糖尿病基層診療指南(實(shí)踐版·2019)》[9]中T2DM 的臨床診斷，且血糖控制不佳[糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥9.0%]；②符合《中國(guó)超重/ 肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)（2016 年版）》[10]中肥胖的標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥28.00 kg/m2；③年齡＞18 歲；④二甲雙胍血糖控制不佳；⑤患者家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1 個(gè)月內(nèi)接受GLP-1 受體激動(dòng)劑或SGLT2 抑制劑治療；②胰島功能衰竭；③嚴(yán)重T2DM 并發(fā)癥；④腎功能障礙或泌尿系統(tǒng)功能損傷；⑤心腦血管疾?。虎薷喂δ苷系K；⑦妊娠期或哺乳期女性。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（2018015）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予相同的飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，維持胰島素強(qiáng)化治療。對(duì)照組予以利司那肽注射劑（北京賽諾菲制藥有限公司，批號(hào)：OFO55A）皮下注射治療，首次給藥10 μg/d，1 次/d，維持給藥14 d 后，根據(jù)血糖水平調(diào)整用藥劑量（最大劑量不超過20 μg/d），均于早餐前1 h 給藥，同時(shí)口服安慰劑，用法用量同達(dá)格列凈片。試驗(yàn)組予以利司那肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療，利司那肽用法用量同對(duì)照組，同時(shí)早餐前（晨起）口服達(dá)格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：1909142），首次給藥劑量5 mg/d，后根據(jù)患者實(shí)際血糖控制情況及患者耐受性調(diào)整劑量至10 mg/d。兩組均采集指尖血，并使用德國(guó)羅氏血糖儀檢測(cè)血糖水平，第1 周每天測(cè)四點(diǎn)血糖（空腹、早餐后2 h、晚餐前、睡前），后每周周三測(cè)四點(diǎn)血糖，并于治療6 個(gè)月后評(píng)估臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前及治療6 個(gè)月后（治療后）的胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。治療前后監(jiān)測(cè)患者的空腹血糖、空腹胰島素、空腹C 肽水平，根據(jù)HOMA-IR=(FPG×FIns)/22.5，HOMA-β=[20×FIns]/[FBG-3.5]（%），計(jì)算HOMA-β 及HOMA-IR 水平。②比較兩組治療前后血糖指標(biāo)及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。分別采集患者進(jìn)食前及進(jìn)食2 h 后外周靜脈血，采用葡萄糖氧化酶檢測(cè)空腹血糖及餐后2 h 血糖水平，采用層析法檢測(cè)空腹靜脈血HbA1c水平。餐前血糖的正常參考值為3.9～6.2 mmol/L。餐后2 h 血糖的正常參考值為7.1～11.1 mmol/L。HbA1c的正常參考值為4.0%～6.5%[9]。③比較兩組治療前后BMI 及體脂率。體脂率=1.2×BMI+0.23×年齡-5.4-10.8×性別（男為1，女為0）[10]。④記錄兩組給藥期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如低血糖、胃腸道反應(yīng)、酮癥酸中毒及尿路感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HOMA-IR 及HOMA-β 比較

兩組均未出現(xiàn)失訪。治療后，兩組HOMA-IR 低于治療前，HOMA-β 高于治療前（P ＜0.05）；試驗(yàn)組HOMA-IR 低于對(duì)照組，HOMA-β 高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HOMA-IR 及HOMA-β 比較（）

表2 兩組治療前后HOMA-IR 及HOMA-β 比較（）

注HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)

2.2 兩組治療前后血糖指標(biāo)及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間比較

治療后，兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P ＜0.05）。試驗(yàn)組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血糖指標(biāo)及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間比較（）

表3 兩組治療前后血糖指標(biāo)及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間比較（）

注HbA1c：糖化血紅蛋白

2.3 兩組治療前后BMI 及體脂率比較

治療后，兩組BMI 及體脂率低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后BMI 及體脂率比較（）

表4 兩組治療前后BMI 及體脂率比較（）

注BMI：體重指數(shù)

2.4 兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較

試驗(yàn)組胃腸道反應(yīng)8 例，輕度尿路感染3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為29.73%（11/37）；對(duì)照組胃腸道反應(yīng)9 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%（9/36）。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.206，P=0.651）。

3 討論

胰島素常作為T2DM 的一線治療方案，在短期內(nèi)雖可有效調(diào)節(jié)患者血糖水平，但隨著病情遷延，T2DM患者均可表現(xiàn)出不同程度的胰島素抵抗，從而出現(xiàn)血糖控制不佳等情況且增加肥胖發(fā)生率，嚴(yán)重影響預(yù)后[11-14]。2017 年中國(guó)糖尿病指南推薦利司那肽用于血糖控制不佳T2DM 患者的治療中，該藥通過激活胃腸道、腎臟等多個(gè)器官或組織中的GLP-1 受體，抑制胰升糖素分泌，從而降低患者血糖水平[15]。但有研究發(fā)現(xiàn)，給予血糖控制不佳的T2DM 患者利司那肽單一治療后，由于用藥劑量等因素影響，導(dǎo)致部分患者胃腸道反應(yīng)明顯，耐受性較差，更甚者出現(xiàn)被迫停藥，臨床療效無(wú)法達(dá)到預(yù)期[16]。達(dá)格列凈作為首個(gè)研究成功的SGLT2 抑制劑，可通過抑制或降低SGLT2 活性，降低腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收率，調(diào)節(jié)腎糖閥，促進(jìn)尿糖排泄，從而調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平[17]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HOMA-IR、HOMA-β、餐后2 h 血糖、空腹血糖、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、BMI 及體脂率改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈應(yīng)用于血糖控制不佳的T2DM 伴肥胖患者，有助于調(diào)節(jié)血糖水平，改善胰島功能，調(diào)節(jié)肥胖指標(biāo)。研究分析胰島β 細(xì)胞可通過分泌胰島素調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平，而利司那肽可延長(zhǎng)二肽基肽酶4 半衰期，促進(jìn)二肽基肽酶4 與胰島β 細(xì)胞受體結(jié)合，增加胰島素分泌，提高降血糖作用[18-19]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈在血糖控制不佳的T2DM 患者治療中可有效阻止原尿中葡萄糖在腎臟中重吸收回血液，同樣可能是改善患者血糖的作用機(jī)制之一[20-24]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[25-28]，利司那肽可通過減緩胃排空速率，增加飽腹感同時(shí)減少攝食行為，從而改善患者的肥胖程度。研究分析其可能與降低內(nèi)臟脂肪及脂肪含量有關(guān)，但仍待進(jìn)一步證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，兩組維持給藥期間低血糖、胃腸道反應(yīng)、酮癥酸中毒及尿路感染等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。提示給予血糖控制不佳的T2DM 伴肥胖患者達(dá)格列凈聯(lián)合利司那肽治療，安全性良好。本研究通過給予血糖控制不佳的T2DM 伴肥胖患者達(dá)格列凈聯(lián)合利司那肽治療方案，控制了利司那肽給藥劑量，從而降低了惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合利司那肽應(yīng)用于血糖控制不佳的T2DM 伴肥胖患者治療中，在改善患者胰島功能、調(diào)節(jié)血糖水平、改善肥胖程度及安全性中效果顯著。