王冰冰，莫李媚

(上海兒童醫(yī)學(xué)中心三亞市婦女兒童醫(yī)院1.超聲電生理科，2.兒童重癥醫(yī)學(xué)，海南三亞 572000)

肝母細胞瘤為兒科常見腫瘤性疾病，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，約占全部兒童肝臟惡性腫瘤的2/3，而85%～90%的患兒發(fā)病年齡在3 歲以前，男孩患病率高于女孩，發(fā)病機制尚未完全明確，可能與遺傳因素、氧自由基損傷肝細胞、胚胎時期肝臟細胞結(jié)締組織分化發(fā)育異常等因素有關(guān)。手術(shù)切除是肝母細胞瘤首選和最有效的治療手段，但大部分患兒確診時往往因腫瘤巨大累及兩葉以上或肝門，廣泛浸潤已無法完全切除或已有遠處轉(zhuǎn)移，即使完整切除腫瘤，術(shù)后也存在約30%的復(fù)發(fā)率，故單純腫瘤切除并不能獲取較為滿意的治療效果[2]。以往報道[3]顯示，全身化療治療肝母細胞瘤雖可取得一定療效，但其主要是通過外周靜脈途徑給藥，藥物到達肝臟時因相當(dāng)多的藥物與血漿蛋白結(jié)合，藥效下降，并且可能引起全身毒副反應(yīng)，致使部分患兒死亡。近年來有臨床研究[4-5]表明，對于估計不能Ⅰ期切除的肝母細胞瘤病例，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是一種安全有效的治療手段，其通過縮小腫瘤體積，有效殺滅循環(huán)血液中腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤細胞播散及遠處轉(zhuǎn)移，為徹底切除腫瘤創(chuàng)造有利條件。但目前臨床關(guān)于TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對肝母細胞瘤患兒血清炎癥因子及創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)的影響的相關(guān)報道較為少見。因此，本研究應(yīng)用TACE 聯(lián)合手術(shù)治療肝母細胞瘤，觀察其臨床療效及對患兒血清降鈣素原（Procalcitonin,PCT）、C 反應(yīng)蛋白（C-creative protein,CRP）及皮質(zhì)醇（Cortisol,Cor）、促腎 上腺 皮質(zhì) 激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ,AngⅡ）水平的影響，為肝母細胞瘤的臨床治療提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2021 年5 月上海兒童醫(yī)學(xué)中心三亞市婦女兒童醫(yī)院收治的肝母細胞瘤患兒106 例。其中，男性68 例，女性38 例；年齡2 個月～3 歲，平均（1.8±0.5）歲；病理組織分型：胎兒型57 例，胚胎型31 例，混合型18 例；TNM 分期Ⅱ期61 例，Ⅲ期45 例。采用隨機數(shù)字表法將所選患兒分為對照組和觀察組，每組53 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2017 年發(fā)布的《兒童肝母細胞瘤多學(xué)科診療專家共識（CCCG-HB-2016）》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)血清學(xué)、血生化、影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重的心、肺、腎等器質(zhì)疾??；肝癌或其他臟器惡性腫瘤；肝外存在腫瘤轉(zhuǎn)移，預(yù)計生存期<3 個月；伴有精神或心理疾病史；已接受過多次化療產(chǎn)生耐藥且調(diào)整化療方案仍無效者。兩組性別、年齡、病理組織類型、TNM 分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。患兒家屬簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 單純手術(shù)治療 對照組患兒接受單純手術(shù)治療，即Ⅰ期手術(shù)治療（初次診斷為肝母細胞瘤后即行外科切除術(shù)）。方法：全身麻醉后常規(guī)入腹，腹腔探查后從健康肝臟組織入手，用超聲刀或電刀行逐層切割分離，瘤體所在組織游離后結(jié)扎并處理血管，必要時分塊切除腫瘤。

1.2.2 TACE 聯(lián)合手術(shù)治療 觀察組患兒接受TACE 聯(lián)合手術(shù)治療，即Ⅱ期手術(shù)治療（初次診斷為肝母細胞瘤后先行穿刺活檢術(shù)聯(lián)合TACE 術(shù)，肝臟腫塊縮小至易切除后再行外科切除術(shù)）。方法：應(yīng)用改良Seldinger 技術(shù)，在患兒全身麻醉下經(jīng)右股動脈穿刺插管，成功后放置4 F 小兒血管鞘，并給予常規(guī)肝素化（常規(guī)劑量為100 u/kg，體重低于10 kg 者給予75 u/kg）。應(yīng)用4 F 超滑Cobra 導(dǎo)管（日本Terumo 公司）進行腹主動脈和腹腔動脈造影，觀察肝動脈解剖形態(tài)、血管有無變異及腫瘤所在位置、數(shù)量、大小、供血類型、有無動靜脈瘺和門靜脈阻塞等狀況。之后在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下將2.7 F 微導(dǎo)管插入腫瘤供血動脈，透視下把碘化油與化療藥物混合而成的乳化劑經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤內(nèi)，用聚乙烯醇顆粒栓塞劑（杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司）對腫瘤供血血管作進一步栓塞。腫瘤供血動脈較粗大時可在乳化劑和聚乙烯醇顆粒栓塞劑栓塞后注入3～5 條明膠海綿條（長0.5～1.0 cm）阻塞供血動脈，避免腫瘤內(nèi)沉積的乳化劑被血流沖走，促使腫瘤缺血壞死。注意應(yīng)盡可能明確腫瘤所有的供血動脈，依次行化療栓塞。參考文獻[7]配置乳化劑，即順鉑（國藥準(zhǔn)字H20056422，規(guī)格：20 mg×5 支/盒，山東鳳凰制藥股份有限公司）60 mg/m2+吡柔比星（國藥準(zhǔn)字H10930106，規(guī)格：20 mg×1 瓶，深圳萬樂藥業(yè)有限公司）30 mg/m2+40% 超液化碘油（國藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：含碘40%1.0 mL，上海旭東海普藥業(yè)有限公司）0.4～1.0 mL/N（自CT 橫斷面掃描的腫瘤最大層面處測量的腫瘤徑線即為N，單位：cm）。4 周后行胸腹部CT 和甲胎蛋白（AFP）復(fù)查，若提示可完整切除則立即行外科手術(shù)切除，切除困難者則重復(fù)TACE 治療直至腫瘤完整切除。

1.2.3 各指標(biāo)檢測 采用DX-800 型全自動生化分析儀（美國貝克曼-庫爾特有限公司）檢測血生化指標(biāo)（ALT、AST）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）（試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司）檢測創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)（Cor、ACTH、AngⅡ），以及血清炎癥因子（PCT、CRP）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量及切除肝臟組織重量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組手術(shù)時間短于對照組，術(shù)中出血量少于對照組，切除肝臟組織重量小于對照組。見表1。

表1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（n=53，）

表1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（n=53，）

2.2 兩組不同時間點血生化指標(biāo)比較

兩組術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d 的血清ALT 和AST水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的血清ALT 和AST 水平有差異（F=28.979 和97.981，均P=0.000）；②兩組的血清ALT和AST 水平有差異（F=20.025 和104.699，均P=0.000），觀察組術(shù)后血清ALT 和AST 水平較對照組低，對肝功能的影響較小；③兩組的血清ALT 和AST 水平變化趨勢有差異（F=31.643 和94.944，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組不同時間點ALT和AST水平比較（n=53，）

表2 兩組不同時間點ALT和AST水平比較（n=53，）

注：?與對照組比較，P<0.05。

2.3 兩組不同時間點創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)比較

兩組不同時間點Cor、ACTH、AngⅡ水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的Cor、ACTH、AngⅡ水平有差異（F=134.828、105.427 和13.375，均P=0.000）；②兩組的Cor、ACTH、Ang Ⅱ水平有差 異（F=107.186、72.217 和96.659，均P=0.000），觀察組術(shù)后血清Cor、ACTH和Ang-Ⅱ水平較對照組低，相對應(yīng)激反應(yīng)較?。虎蹆山M的Cor、ACTH、AngⅡ水平變化趨勢有差異（F=73.072、147.080 和75.088，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組不同時間點Cor、ACTH、AngⅡ水平比較（n=53，）

表3 兩組不同時間點Cor、ACTH、AngⅡ水平比較（n=53，）

注：?與對照組比較，P<0.05。

2.4 兩組血清炎癥因子水平比較

兩組不同時間點PCT、CRP 水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的PCT、CRP 水平有差異（F=265.409 和70.196，均P=0.000）；②兩組的PCT、CRP 水平有差異（F=372.875 和34.708，均P=0.000），觀察組術(shù)后血清PCT 和CRP 水平較對照組低，相對炎癥反應(yīng)較?。虎蹆山M的PCT、CRP 水平變化趨勢有差異（F=529.030 和59.131，均P=0.000）。見表4。

表4 兩組不同時間點PCT、CRP 水平比較（n=53，）

表4 兩組不同時間點PCT、CRP 水平比較（n=53，）

注：?與對照組比較，P<0.05。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率為15.1%（8/53），對照組為13.2%（7/53），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.078，P=0.780）。見表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 [n=53，例（%）]

3 討論

已有臨床研究[8，10]表明，肝母細胞瘤作為嬰幼兒時期最常見的惡性胚胎性腫瘤，若能完成手術(shù)切除治療，其預(yù)后優(yōu)于原發(fā)性肝癌，50%以上的患兒生存期超過3 年，有的生存期可達5 年以上。但由于部分肝母細胞瘤病灶與周圍大血管關(guān)系密切，或腫瘤浸潤周圍組織，導(dǎo)致腫瘤根治切除手術(shù)難度加大，無法實現(xiàn)腫瘤的完整切除。采用術(shù)前新輔助化療或介入治療等手段能有效縮小腫瘤體積，提高腫瘤完整切除率[11-12]。SHEN 等[13]報道指出，對肝母細胞瘤患兒實施以鉑類為主的化療方案，可有效縮小腫塊，提高手術(shù)切除率，5 年生存率高達75%左右。然而，全身化療會引起較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，甚至可能導(dǎo)致患兒死亡。近年來，國內(nèi)外研究[14-15]雖肯定了TACE 聯(lián)合手術(shù)治療肝母細胞瘤的治療效果，但鮮有報道分析該治療手段對肝母細胞瘤患兒肝功能、血清炎癥因子及創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)的影響，故本研究對此進行深入探討。

本研究結(jié)果顯示，觀察組手術(shù)時間短于對照組，術(shù)中出血量少于對照組，切除肝臟組織重量小于對照組，證實相較于單純手術(shù)治療，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療肝母細胞瘤臨床療效更為確切。RANGANATHAN 等[16]通過探討TACE 在嬰幼兒肝母細胞瘤手術(shù)切除前的臨床療效發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期手術(shù)組（即首診后直接行外科切除術(shù)）手術(shù)時間明顯長于Ⅱ期手術(shù)組（即首診后行TACE 聯(lián)合外科切除術(shù)），術(shù)中出血量和切除肝臟組織重量也明顯多于和大于Ⅰ期手術(shù)組，與本研究結(jié)論一致，證實TACE 聯(lián)合外科切除術(shù)治療肝母細胞瘤是一種安全有效的方法。JIANG 等[17]報道也指出，TACE 治療能明顯縮小腫瘤體積，促使血清AFP 水平下降，為肝母細胞瘤患兒帶來Ⅱ期外科手術(shù)切除的機會。TACE 治療能有效減少肝動脈血液供應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤血管減少、變細甚至完全消失，進而阻斷腫瘤主要血供對腫瘤產(chǎn)生的巨大殺傷作用，促使腫瘤壞死，使腫瘤體積顯著縮小，逐步將腫瘤分期降級，同時不影響正常肝組織的血供，增加正常肝組織代償性增大的可能性，TACE 治療可減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時間，利于外科手術(shù)切除。

本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后3 d 和7 d，觀察組血清ALT 和AST 水平明顯低于對照組，提示相較于單純手術(shù)治療，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對肝母細胞瘤患兒肝功能的影響較小。研究[18-19]證實，TACE 治療肝母細胞瘤僅引發(fā)患兒肝功能短暫損傷，在治療后7 d 即可實施后續(xù)治療。筆者認為，介入栓塞后腫瘤由于缺氧及化療藥物雙重作用溶解壞死，致使術(shù)后3 d 細胞內(nèi)ALT、AST 釋放入血，最終引起血清ALT 和AST 水平急劇升高；術(shù)后7 d 血清ALT和AST 水平下降明顯，預(yù)示TACE 治療所致非血液毒性作用消失，推測可能與TACE 治療后7 d 內(nèi)接受水化和堿化治療有關(guān)；而TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對患兒肝功能的影響較單純手術(shù)治療小，推測原因可能與肝臟由肝動脈及門靜脈雙重血供及肝母細胞瘤患兒肝臟代償能力較強有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后3 d 和7 d，觀察組血清Cor、ACTH、AngⅡ及PCT、CRP 水平明顯低于對照組，提示相較于單純手術(shù)治療，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對肝母細胞瘤患兒造成的應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)均較輕。推測可能是由于TACE 治療后腫瘤體積明顯縮小，剩余正常肝組織代償性增大，手術(shù)安全性及耐受性增加，手術(shù)時間縮短，術(shù)中出血量減少，切除肝臟組織重量減小，使得患兒全身應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)減輕。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組并發(fā)癥總發(fā)生率并無明顯差異，與ZHANG 等[20]報道結(jié)論相似，提示相較于單純手術(shù)治療，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療并不會增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，推測可能與TACE 無明顯的化療毒性反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療肝母細胞瘤近期療效可靠，值得臨床進一步驗證。但本研究樣本量較小，且未探討TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對肝母細胞瘤的遠期療效，故今后需進一步深入研究。