公為亮，李秀峰，左朋禮

臨沂市中心醫(yī)院，山東 臨沂 276400

惡病質(zhì)，過去叫惡液質(zhì)，是一種與潛在疾病相關(guān)的復(fù)雜代謝紊亂綜合征，特征是骨骼?。ò橛谢虿话橛兄窘M織減少）質(zhì)量持續(xù)進(jìn)行性下降，且通過常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持療法難以逆轉(zhuǎn)［1］。癌癥惡病質(zhì)是癌癥患者常見的并發(fā)癥，特別在胃癌和肺癌中發(fā)病率更高，占癌癥患者死亡原因的20%左右［2］。惡病質(zhì)患者主要的癥狀是食欲不振、炎癥反應(yīng)增加、胰島素抵抗和蛋白質(zhì)分解代謝增加等代謝異常，進(jìn)而成人體重減輕，兒童發(fā)育遲緩，生活質(zhì)量下降，導(dǎo)致腫瘤治療預(yù)后不良及死亡率增加［3-4］。為治療癌癥惡病質(zhì)，生長(zhǎng)激素釋放肽類似物阿那莫林（Anamorelin）被日本小野制藥株式會(huì)社開發(fā)，可用于臨床上體重減輕5%或以上的惡病質(zhì)和不可逆性惡病質(zhì)患者，改善預(yù)后。Anamorelin 中文名稱為鹽酸阿那莫林，是一種新型口服、非甾體生長(zhǎng)激素釋放肽類似物，于2021 年1 月22 日由日本藥品和醫(yī)療器械管理局批準(zhǔn)上市，適用于治療不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌及非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤患者的癌癥惡病質(zhì)。Anamorelin 為全球首個(gè)被批準(zhǔn)的用于治療癌癥惡病質(zhì)的藥物，可激活生長(zhǎng)素釋放肽受體，促進(jìn)生長(zhǎng)激素（GH）的分泌，通過刺激多種途徑改善患者的食欲和肌肉質(zhì)量，增加體重［5］。Anamorelin 的上市，為惡病質(zhì)患者提供了一種全新的治療理念，并且有助于改善患者的生活質(zhì)量。本文重點(diǎn)介紹Anamorelin 的藥理作用、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、臨床療效及其用藥安全性等。

1 基本信息

Anamorelin 的化學(xué)名為（3R）-3-芐基-N，N′，N′-三甲基-1-（2-甲基丙氨酰-D-色氨酸）哌啶-3-碳酰肼鹽酸鹽，分子式為C31H42N6O3·HCl，分子量為583.16，商品名為Adlumiz，為白色至灰白色固體，易溶解于水、甲醇或乙醇，其結(jié)構(gòu)式如圖1 所示。成人每日常用推薦劑量為100 mg，為避免食物的影響，應(yīng)該空腹口服給藥，服用后1 h 內(nèi)不要進(jìn)食。

圖1 Anamorelin的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 藥理作用與藥物代謝動(dòng)力學(xué)

生長(zhǎng)激素釋放肽（Ghrelin）是一種肽激素，于1999 年被確定為1a 型生長(zhǎng)激素促釋因子受體（GHS-R1a）的內(nèi)源性激動(dòng)劑。GHS-R1a 分布于垂體、下丘腦、胃、胰腺、心肌等多種組織中［6-7］。生長(zhǎng)激素釋放肽主要在胃中產(chǎn)生，作用廣泛，除促進(jìn)GH 分泌和增加食欲外，還具有增重、促進(jìn)脂肪生成等生理作用。與其他信號(hào)一樣，在調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝方面亦發(fā)揮著重要作用［8-10］。生長(zhǎng)激素釋放肽類似物Anamorelin 對(duì)生長(zhǎng)素釋放肽受體GHSR1a 有激動(dòng)作用。這種藥物與重組人GHS-R1a 結(jié)合，作用于垂體細(xì)胞，促進(jìn)GH 的分泌，增加血漿中GH 的濃度，增加食物攝入量，發(fā)揮與Ghrelin 相同的生理作用［11］。

健康成年受試者空腹單次口服50～125 mg Anamorelin 后，血藥濃度隨劑量的增加而增大，達(dá)到峰值的時(shí)間為0.5～1.8 h，血藥峰濃度Cmax為176～1 230 ng/mL，血藥濃度曲線下面積AUC0-∞為639～2 900 ng·h-1·mL-1，半衰期為8.2～9.2 h，比天然的生長(zhǎng)激素釋放肽半衰期更長(zhǎng)。受試者重復(fù)口服Anamorelin 50～150 mg，每日1 次，血漿Anamorelin水平在給藥后7 d 內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，Cmax為158～891 ng/mL，AUC0-24為574～2 940 ng·h-1·mL-1，達(dá)峰時(shí)間為0.88～2.0 h，半衰期為9.2～9.6 h［12］。與空腹相比，在餐前1 h 或餐后2 h 口服給藥，食物皆會(huì)影響藥物的Cmax和AUC0-∞。Anamorelin 給藥后，其絕對(duì)生物利用度為37.0%，在血漿中主要和α1-酸性糖蛋白結(jié)合，在體外與人血漿蛋白的結(jié)合率為97.3%～98.3%。該藥的主要代謝酶為細(xì)胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）［13］，主要在肝臟代謝，92%～93%的給藥通過糞便排出，其余7%～8%通過尿液排泄，在尿液中，1%的給藥形式未變。經(jīng)癌癥惡病質(zhì)患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析認(rèn)為，腎功能不全患者并不影響藥物的清除率［12］。

3 藥物相互作用

體外試驗(yàn)結(jié)果表明，Anamorelin 既能抑制CYP3A4 和毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(MATE1)的作用，亦能誘導(dǎo)CYP3A4 的生成，該藥物是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP1B3）和P 糖蛋白（P-gp）的底物。CYP3A4 抑制劑如酮康唑抑制Anamorelin 分解代謝。酮康唑200 mg 與25 mg Anamorelin 聯(lián)合使用時(shí)，與單藥相比，Anamorelin 的AUC0-∞和Cmax分別增加3.22 倍和3.12 倍，藥物的副作用增加，故須謹(jǐn)慎合用。CYP3A4 誘導(dǎo)劑如卡馬西平、利福平等促進(jìn)Anamorelin 的代謝［12］。600 mg 利福平與100 mg Anamorelin聯(lián)合口服給藥7 d后，與單藥相比，Anamorelin的AUC0-∞和Cmax分別下降了0.32和0.43倍，藥物的效果可能會(huì)減弱。由于該藥物具有鈉通道抑制作用，因此與具有心臟毒性的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物合用，可能會(huì)增加藥物的心臟毒性，而與抗心律失常藥（鹽酸匹西卡尼水合物等）合用，可增強(qiáng)其促心律失常作用，故合用時(shí)應(yīng)該注意［12］。

4 臨床療效

ONO-7643-04 是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，從2014 年至2015 年，共招募了174 例無法切除的Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌伴惡病質(zhì)的日本患者。患者被隨機(jī)分為Anamorelin 治療組或安慰劑組（Anamorelin 84 名，安慰劑90 名）。治療組口服Anamorelin 100 mg，每天1 次，持續(xù)12 周。主要終點(diǎn)為12 周內(nèi)瘦體質(zhì)量（LBM）的變化，次要終點(diǎn)包括食欲、體重、生活質(zhì)量、手的握力（HGS）和6 min 步行試驗(yàn)（6MWT）。12 周后，與作為主要終點(diǎn)的基線相比，Anamorelin 治療組和安慰劑組的LBM 平均變化分別為（1.38±0.18）kg和-（0.17±0.17）kg，表明該藥物與安慰劑的結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001)。相對(duì)于安慰劑，該藥物明顯改善患者的LBM、體重、厭食癥癥狀和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但兩組之間與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的HGS 和6MWT的變化不明顯［14］。

Anamorelin 是目前唯一在多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)可緩解癌癥惡病質(zhì)進(jìn)程的藥物［15］。ROMANA 1（NCT01387269）和ROMANA 2（NCT01387282）是在19 個(gè)國(guó)家93 個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)［16］，主要篩選不可手術(shù)的Ⅲ或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌伴惡病質(zhì)患者。從2011 年至2014 年，ROMANA 1 招募了484 例患者，從2011 年至2013年，ROMANA 2 共招募了495 例患者。按患者的地理區(qū)域、癌癥治療狀態(tài)和過去6 個(gè)月的體重減輕進(jìn)行分級(jí)，由計(jì)算機(jī)隨機(jī)分為兩組，Anamorelin 治療組和安慰劑對(duì)照組，人數(shù)比例皆為2∶1，治療組口服Anamorelin 100 mg，每天一次。共同主要療效終點(diǎn)為12 周后瘦體質(zhì)量（LBM）和手的握力（HGS）的變化。經(jīng)過12 周的治療，相比對(duì)照組，治療組的LBM 均有明顯提高（ROMANA1：0.99 kgvs-0.47 kg，P＜0.001；ROMANA2：0.65 kgvs-0.98 kg，P＜0.001），但HGS 變化不明顯。與安慰劑相比，Anamorelin 可促進(jìn)合成代謝和增進(jìn)食欲，改善患者瘦體質(zhì)量、脂肪質(zhì)量和癥狀，與其作為生長(zhǎng)激素釋放肽（Ghrelin）受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制是一致的。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，治療組在3～4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生方面無明顯差異，最常見的3～4 級(jí)不良事件為高血糖，發(fā)生率皆較低，不超過1%。

2019 年在日本進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂、Ⅲ期臨床試驗(yàn)［17］。該研究考察了Anamorelin 100 mg 對(duì)50 例不可切除的晚期消化道（結(jié)腸、胃或胰腺）惡性腫瘤患者的療效和安全性?；颊咴?2 周內(nèi)每天給藥Anamorelin 1 次。主要終點(diǎn)為在研究過程中LBM 維持或增加的患者比例，次要終點(diǎn)包括LBM、體重、生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)生物標(biāo)志物的變化。對(duì)治療有反應(yīng)的患者比例為63.3%（95%CI，48.3%～76.6%），LBM 和體重的改變分別 為（1.89±0.36）kg 和（1.41±0.61）kg，同 時(shí)改善了患者的食欲。最終結(jié)果顯示，Anamorelin 改善了消化道腫瘤患者的厭食癥及營(yíng)養(yǎng)狀況，并增加了轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量（一種營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的標(biāo)志物），可使晚期胃腸癌伴惡病質(zhì)患者的LBM 和體重迅速增加，且12 周內(nèi)的耐受性良好。與非小細(xì)胞肺癌患者相比，晚期胃腸癌患者由于食物攝入和營(yíng)養(yǎng)吸收受損，更容易出現(xiàn)體重減輕。然而，這項(xiàng)研究的結(jié)果與Anamorelin 在非小細(xì)胞肺癌伴惡病質(zhì)的患者中的療效和安全性一致。Anamorelin 對(duì)于癌癥惡病質(zhì)等尚無有效治療方法的疾病具有改善厭食和增加體重的作用,并能穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)的鈣離子，改善鉑類化療藥物引起的惡心和食欲下降［18］。因此，Anamorelin 與其他方式相結(jié)合，包括營(yíng)養(yǎng)支持、康復(fù)和鍛煉，以及抑制炎癥等，可以被認(rèn)為是癌癥惡病質(zhì)綜合征的重要治療手段。

5 安全性

ROMANA 3 是主要評(píng)估Anamorelin 在晚期非小細(xì)胞肺癌惡病質(zhì)患者中的安全性和不良反應(yīng)。ROMANA 3 共納入513 例患者，分為兩組（Anamorelin組：n=345，平均年齡62.0 歲；安慰劑組：n=168，平均年齡62.2 歲)。患者接受Anamorelin 100 mg 或安慰劑治療，每天口服1 次，持續(xù)12 周。結(jié)果顯示，Anamorelin 組和安慰劑組有相似的不良事件發(fā)生率（52.2%vs55.7%）。其中，≥3 級(jí)的不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為22.4%和21.6%，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為12.8%和12.6%。治療組和安慰劑組皆有死亡病例發(fā)生，分別為36 和23 例，但都與藥物無關(guān)。ROMANA 3 試驗(yàn)中最常見的與藥物相關(guān)的不良事件為高血糖（1.2%），這與ROMANA 1 和2 前期試驗(yàn)的結(jié)果一致。此外，在整個(gè)12 周的治療期間，Anamorelin 組的體重顯著增加，并能持續(xù)緩解惡病質(zhì)引起的厭食癥狀［19］。

6 結(jié)語

癌癥惡病質(zhì)是癌癥患者的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床治療效果欠佳，對(duì)患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量影響較大。王杰敏等［20］綜述了腫瘤患者惡病質(zhì)的藥物治療和營(yíng)養(yǎng)支持等干預(yù)方法在肺癌患者中的應(yīng)用。Anamorelin 是一種模擬激素的選擇性生長(zhǎng)素釋放肽受體激動(dòng)劑，和生長(zhǎng)激素釋放肽有相同的作用機(jī)制，但其體內(nèi)半衰期更長(zhǎng)，并可以口服。Anamorelin 已在肺癌惡病質(zhì)患者中進(jìn)行了多次臨床試驗(yàn)，證明該藥可以改善患者的體重和生活質(zhì)量并具有長(zhǎng)期用藥的安全性。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，盡管手握力變化不明顯，但Anamorelin 可逆轉(zhuǎn)晚期肺癌患者的厭食癥狀并顯著增加體質(zhì)量。

劉婧［21］選用Anamorelin 為模型藥物，將藥物粉末壓片，采用光纖固有溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定系統(tǒng)即將光纖探頭直接浸入溶出杯中，考察了藥物在不同介質(zhì)中的固有溶出度，更準(zhǔn)確地測(cè)得了藥物的實(shí)時(shí)溶出速率變化。研究結(jié)果顯示，固有溶出度測(cè)定法能夠在一定程度上預(yù)測(cè)藥物從片劑中溶出的速率，從而可為Anamorelin 的處方設(shè)計(jì)以及劑型的選擇提供參考。

總之，Anamorelin 在改善患者瘦體質(zhì)量、食欲、生活質(zhì)量等方面具有一定療效，且不良反應(yīng)可耐受，為治療不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌及非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤患者的癌癥厭食癥伴惡病質(zhì)的治療提供了一種安全有效的選擇方案。