公為亮,李秀峰,左朋禮
臨沂市中心醫(yī)院,山東 臨沂 276400
惡病質(zhì),過去叫惡液質(zhì),是一種與潛在疾病相關(guān)的復(fù)雜代謝紊亂綜合征,特征是骨骼肌(伴有或不伴有脂肪組織減少)質(zhì)量持續(xù)進行性下降,且通過常規(guī)營養(yǎng)支持療法難以逆轉(zhuǎn)[1]。癌癥惡病質(zhì)是癌癥患者常見的并發(fā)癥,特別在胃癌和肺癌中發(fā)病率更高,占癌癥患者死亡原因的20%左右[2]。惡病質(zhì)患者主要的癥狀是食欲不振、炎癥反應(yīng)增加、胰島素抵抗和蛋白質(zhì)分解代謝增加等代謝異常,進而成人體重減輕,兒童發(fā)育遲緩,生活質(zhì)量下降,導(dǎo)致腫瘤治療預(yù)后不良及死亡率增加[3-4]。為治療癌癥惡病質(zhì),生長激素釋放肽類似物阿那莫林(Anamorelin)被日本小野制藥株式會社開發(fā),可用于臨床上體重減輕5%或以上的惡病質(zhì)和不可逆性惡病質(zhì)患者,改善預(yù)后。Anamorelin 中文名稱為鹽酸阿那莫林,是一種新型口服、非甾體生長激素釋放肽類似物,于2021 年1 月22 日由日本藥品和醫(yī)療器械管理局批準上市,適用于治療不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌及非小細胞肺癌等惡性腫瘤患者的癌癥惡病質(zhì)。Anamorelin 為全球首個被批準的用于治療癌癥惡病質(zhì)的藥物,可激活生長素釋放肽受體,促進生長激素(GH)的分泌,通過刺激多種途徑改善患者的食欲和肌肉質(zhì)量,增加體重[5]。Anamorelin 的上市,為惡病質(zhì)患者提供了一種全新的治療理念,并且有助于改善患者的生活質(zhì)量。本文重點介紹Anamorelin 的藥理作用、藥物代謝動力學(xué)、臨床療效及其用藥安全性等。
Anamorelin 的化學(xué)名為(3R)-3-芐基-N,N′,N′-三甲基-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酸)哌啶-3-碳酰肼鹽酸鹽,分子式為C31H42N6O3·HCl,分子量為583.16,商品名為Adlumiz,為白色至灰白色固體,易溶解于水、甲醇或乙醇,其結(jié)構(gòu)式如圖1 所示。成人每日常用推薦劑量為100 mg,為避免食物的影響,應(yīng)該空腹口服給藥,服用后1 h 內(nèi)不要進食。
圖1 Anamorelin的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
生長激素釋放肽(Ghrelin)是一種肽激素,于1999 年被確定為1a 型生長激素促釋因子受體(GHS-R1a)的內(nèi)源性激動劑。GHS-R1a 分布于垂體、下丘腦、胃、胰腺、心肌等多種組織中[6-7]。生長激素釋放肽主要在胃中產(chǎn)生,作用廣泛,除促進GH 分泌和增加食欲外,還具有增重、促進脂肪生成等生理作用。與其他信號一樣,在調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝方面亦發(fā)揮著重要作用[8-10]。生長激素釋放肽類似物Anamorelin 對生長素釋放肽受體GHSR1a 有激動作用。這種藥物與重組人GHS-R1a 結(jié)合,作用于垂體細胞,促進GH 的分泌,增加血漿中GH 的濃度,增加食物攝入量,發(fā)揮與Ghrelin 相同的生理作用[11]。
健康成年受試者空腹單次口服50~125 mg Anamorelin 后,血藥濃度隨劑量的增加而增大,達到峰值的時間為0.5~1.8 h,血藥峰濃度Cmax為176~1 230 ng/mL,血藥濃度曲線下面積AUC0-∞為639~2 900 ng·h-1·mL-1,半衰期為8.2~9.2 h,比天然的生長激素釋放肽半衰期更長。受試者重復(fù)口服Anamorelin 50~150 mg,每日1 次,血漿Anamorelin水平在給藥后7 d 內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,Cmax為158~891 ng/mL,AUC0-24為574~2 940 ng·h-1·mL-1,達峰時間為0.88~2.0 h,半衰期為9.2~9.6 h[12]。與空腹相比,在餐前1 h 或餐后2 h 口服給藥,食物皆會影響藥物的Cmax和AUC0-∞。Anamorelin 給藥后,其絕對生物利用度為37.0%,在血漿中主要和α1-酸性糖蛋白結(jié)合,在體外與人血漿蛋白的結(jié)合率為97.3%~98.3%。該藥的主要代謝酶為細胞色素P450 3A4 酶(CYP3A4)[13],主要在肝臟代謝,92%~93%的給藥通過糞便排出,其余7%~8%通過尿液排泄,在尿液中,1%的給藥形式未變。經(jīng)癌癥惡病質(zhì)患者的群體藥代動力學(xué)分析認為,腎功能不全患者并不影響藥物的清除率[12]。
體外試驗結(jié)果表明,Anamorelin 既能抑制CYP3A4 和毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白1(MATE1)的作用,亦能誘導(dǎo)CYP3A4 的生成,該藥物是有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP1B3)和P 糖蛋白(P-gp)的底物。CYP3A4 抑制劑如酮康唑抑制Anamorelin 分解代謝。酮康唑200 mg 與25 mg Anamorelin 聯(lián)合使用時,與單藥相比,Anamorelin 的AUC0-∞和Cmax分別增加3.22 倍和3.12 倍,藥物的副作用增加,故須謹慎合用。CYP3A4 誘導(dǎo)劑如卡馬西平、利福平等促進Anamorelin 的代謝[12]。600 mg 利福平與100 mg Anamorelin聯(lián)合口服給藥7 d后,與單藥相比,Anamorelin的AUC0-∞和Cmax分別下降了0.32和0.43倍,藥物的效果可能會減弱。由于該藥物具有鈉通道抑制作用,因此與具有心臟毒性的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物合用,可能會增加藥物的心臟毒性,而與抗心律失常藥(鹽酸匹西卡尼水合物等)合用,可增強其促心律失常作用,故合用時應(yīng)該注意[12]。
ONO-7643-04 是在日本進行的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗,從2014 年至2015 年,共招募了174 例無法切除的Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)的日本患者?;颊弑浑S機分為Anamorelin 治療組或安慰劑組(Anamorelin 84 名,安慰劑90 名)。治療組口服Anamorelin 100 mg,每天1 次,持續(xù)12 周。主要終點為12 周內(nèi)瘦體質(zhì)量(LBM)的變化,次要終點包括食欲、體重、生活質(zhì)量、手的握力(HGS)和6 min 步行試驗(6MWT)。12 周后,與作為主要終點的基線相比,Anamorelin 治療組和安慰劑組的LBM 平均變化分別為(1.38±0.18)kg和-(0.17±0.17)kg,表明該藥物與安慰劑的結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。相對于安慰劑,該藥物明顯改善患者的LBM、體重、厭食癥癥狀和營養(yǎng)狀態(tài),但兩組之間與運動功能相關(guān)的HGS 和6MWT的變化不明顯[14]。
Anamorelin 是目前唯一在多項Ⅲ期臨床試驗中證實可緩解癌癥惡病質(zhì)進程的藥物[15]。ROMANA 1(NCT01387269)和ROMANA 2(NCT01387282)是在19 個國家93 個地點進行的兩項隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床試驗[16],主要篩選不可手術(shù)的Ⅲ或Ⅳ期非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)患者。從2011 年至2014 年,ROMANA 1 招募了484 例患者,從2011 年至2013年,ROMANA 2 共招募了495 例患者。按患者的地理區(qū)域、癌癥治療狀態(tài)和過去6 個月的體重減輕進行分級,由計算機隨機分為兩組,Anamorelin 治療組和安慰劑對照組,人數(shù)比例皆為2∶1,治療組口服Anamorelin 100 mg,每天一次。共同主要療效終點為12 周后瘦體質(zhì)量(LBM)和手的握力(HGS)的變化。經(jīng)過12 周的治療,相比對照組,治療組的LBM 均有明顯提高(ROMANA1:0.99 kgvs-0.47 kg,P<0.001;ROMANA2:0.65 kgvs-0.98 kg,P<0.001),但HGS 變化不明顯。與安慰劑相比,Anamorelin 可促進合成代謝和增進食欲,改善患者瘦體質(zhì)量、脂肪質(zhì)量和癥狀,與其作為生長激素釋放肽(Ghrelin)受體激動劑的作用機制是一致的。在這兩項試驗中,治療組在3~4 級不良反應(yīng)發(fā)生方面無明顯差異,最常見的3~4 級不良事件為高血糖,發(fā)生率皆較低,不超過1%。
2019 年在日本進行了一項多中心、開放標簽、單臂、Ⅲ期臨床試驗[17]。該研究考察了Anamorelin 100 mg 對50 例不可切除的晚期消化道(結(jié)腸、胃或胰腺)惡性腫瘤患者的療效和安全性。患者在12 周內(nèi)每天給藥Anamorelin 1 次。主要終點為在研究過程中LBM 維持或增加的患者比例,次要終點包括LBM、體重、生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀態(tài)生物標志物的變化。對治療有反應(yīng)的患者比例為63.3%(95%CI,48.3%~76.6%),LBM 和體重的改變分別 為(1.89±0.36)kg 和(1.41±0.61)kg,同 時改善了患者的食欲。最終結(jié)果顯示,Anamorelin 改善了消化道腫瘤患者的厭食癥及營養(yǎng)狀況,并增加了轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的含量(一種營養(yǎng)狀態(tài)的標志物),可使晚期胃腸癌伴惡病質(zhì)患者的LBM 和體重迅速增加,且12 周內(nèi)的耐受性良好。與非小細胞肺癌患者相比,晚期胃腸癌患者由于食物攝入和營養(yǎng)吸收受損,更容易出現(xiàn)體重減輕。然而,這項研究的結(jié)果與Anamorelin 在非小細胞肺癌伴惡病質(zhì)的患者中的療效和安全性一致。Anamorelin 對于癌癥惡病質(zhì)等尚無有效治療方法的疾病具有改善厭食和增加體重的作用,并能穩(wěn)定細胞內(nèi)的鈣離子,改善鉑類化療藥物引起的惡心和食欲下降[18]。因此,Anamorelin 與其他方式相結(jié)合,包括營養(yǎng)支持、康復(fù)和鍛煉,以及抑制炎癥等,可以被認為是癌癥惡病質(zhì)綜合征的重要治療手段。
ROMANA 3 是主要評估Anamorelin 在晚期非小細胞肺癌惡病質(zhì)患者中的安全性和不良反應(yīng)。ROMANA 3 共納入513 例患者,分為兩組(Anamorelin組:n=345,平均年齡62.0 歲;安慰劑組:n=168,平均年齡62.2 歲)。患者接受Anamorelin 100 mg 或安慰劑治療,每天口服1 次,持續(xù)12 周。結(jié)果顯示,Anamorelin 組和安慰劑組有相似的不良事件發(fā)生率(52.2%vs55.7%)。其中,≥3 級的不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為22.4%和21.6%,嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為12.8%和12.6%。治療組和安慰劑組皆有死亡病例發(fā)生,分別為36 和23 例,但都與藥物無關(guān)。ROMANA 3 試驗中最常見的與藥物相關(guān)的不良事件為高血糖(1.2%),這與ROMANA 1 和2 前期試驗的結(jié)果一致。此外,在整個12 周的治療期間,Anamorelin 組的體重顯著增加,并能持續(xù)緩解惡病質(zhì)引起的厭食癥狀[19]。
癌癥惡病質(zhì)是癌癥患者的常見并發(fā)癥之一,其發(fā)生機制復(fù)雜,臨床治療效果欠佳,對患者的生存時間及生活質(zhì)量影響較大。王杰敏等[20]綜述了腫瘤患者惡病質(zhì)的藥物治療和營養(yǎng)支持等干預(yù)方法在肺癌患者中的應(yīng)用。Anamorelin 是一種模擬激素的選擇性生長素釋放肽受體激動劑,和生長激素釋放肽有相同的作用機制,但其體內(nèi)半衰期更長,并可以口服。Anamorelin 已在肺癌惡病質(zhì)患者中進行了多次臨床試驗,證明該藥可以改善患者的體重和生活質(zhì)量并具有長期用藥的安全性。在Ⅲ期臨床試驗中,盡管手握力變化不明顯,但Anamorelin 可逆轉(zhuǎn)晚期肺癌患者的厭食癥狀并顯著增加體質(zhì)量。
劉婧[21]選用Anamorelin 為模型藥物,將藥物粉末壓片,采用光纖固有溶出度實時測定系統(tǒng)即將光纖探頭直接浸入溶出杯中,考察了藥物在不同介質(zhì)中的固有溶出度,更準確地測得了藥物的實時溶出速率變化。研究結(jié)果顯示,固有溶出度測定法能夠在一定程度上預(yù)測藥物從片劑中溶出的速率,從而可為Anamorelin 的處方設(shè)計以及劑型的選擇提供參考。
總之,Anamorelin 在改善患者瘦體質(zhì)量、食欲、生活質(zhì)量等方面具有一定療效,且不良反應(yīng)可耐受,為治療不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌及非小細胞肺癌等惡性腫瘤患者的癌癥厭食癥伴惡病質(zhì)的治療提供了一種安全有效的選擇方案。