韓娜娜 嵇 波 方 洋 趙國(guó)楨 劉翼天 王一菲 吳 樂(lè) 郭亭廷

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶障礙、認(rèn)知障礙和行為障礙等。據(jù)報(bào)道，目前全球約有5 000 萬(wàn)人患有AD，預(yù)計(jì)到2050 年會(huì)增加2 倍。AD病情隱匿且發(fā)展迅速，確診時(shí)往往已到晚期，65 歲以上患者確診后的平均壽命是4～8 年[1]。AD 不僅危害人們的健康和生活，也給家庭、社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，1 例AD 患者每年的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本約為19 144.36 美元，預(yù)計(jì)2050 年年度總成本將達(dá)到1.89 萬(wàn)億美元[2]。綜上可知，AD 已成為高致命、高成本、高負(fù)擔(dān)疾病，嚴(yán)重危害人類健康。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療AD 的藥物主要包括多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛和阿杜那單抗。石杉?jí)A甲和銀杏葉制劑也被國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于AD 的治療。目前AD 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有的藥物并不能逆轉(zhuǎn)AD，只能在一定程度上延緩疾病進(jìn)展。在如此困境下，針灸療法、經(jīng)顱直流電刺激及認(rèn)知療法等非藥物療法正受到越來(lái)越多的關(guān)注。然而，上述干預(yù)措施中的哪一種更安全有效尚不清楚。因此，本研究旨在通過(guò)網(wǎng)狀meta 分析的方法，比較多種干預(yù)措施治療輕中度AD的有效性和安全性，進(jìn)而篩選臨床效果最佳的干預(yù)措施，以指導(dǎo)臨床決策。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間為建庫(kù)至2021 年9 月。中文檢索詞：阿爾茨海默病、老年癡呆、AD、針灸、經(jīng)顱直流電刺激、認(rèn)知療法、多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛、石杉?jí)A甲、銀杏葉提取物。英文檢索詞：Alzheimer’s disease、AD、Acupuncture、transcranial Direct Current Stimulation、Cognitive Therapy、donepezil、galantamine、rivastigmine、memantine、huperzine A、Ginkgo biloba extract。此外，本研究同時(shí)對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)和既往系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行了檢索，以獲取相關(guān)研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②研究對(duì)象：通過(guò)各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為AD的老年人。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state ex amination，MMSE）評(píng)分[3]為10～26 分或臨床癡呆評(píng)分（clinical dementia rating，CDR）評(píng)分為0.5～2.0 分的輕中度AD 患者；③干預(yù)措施包括多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛、石杉?jí)A甲、銀杏提取物、針灸、經(jīng)顱直流電刺激、認(rèn)知療法或安慰劑，其中兩種或兩種以上干預(yù)措施相互比較的研究；④結(jié)局指標(biāo)：MMSE 評(píng)分、安全性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①每組受試者＜10 例的RCT；②采用非隨機(jī)數(shù)字表法、計(jì)算機(jī)隨機(jī)或其他明確說(shuō)明隨機(jī)方法的類實(shí)驗(yàn)研究；③被診斷為輕度認(rèn)知障礙的患者；④使用口服給藥以外的給藥方法進(jìn)行藥物干預(yù)；⑤使用兩種或多種干預(yù)措施相結(jié)合。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

兩位研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選所有文章，并從所有符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的研究中獨(dú)立提取相關(guān)數(shù)據(jù)，具體包括樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、對(duì)照措施、療程和結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究人員使用Cochrane Collaboration’s ROB工具對(duì)納入的RCT 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并判斷所納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況，具體分為低風(fēng)險(xiǎn)、不明確或高風(fēng)險(xiǎn)。如有分歧由第三名研究人員進(jìn)行判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

基于隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀meta 分析，以確定干預(yù)措施的作用結(jié)果，網(wǎng)狀圖使用Stata 15.0軟件制作，數(shù)據(jù)分析使用R 4.1.2 軟件，使用ADDIS軟件進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)，使用4 條馬爾可夫鏈，總迭代次數(shù)20 000 次。計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）表示。通過(guò)計(jì)算累計(jì)排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）對(duì)每個(gè)結(jié)果的干預(yù)進(jìn)行排序，并采用節(jié)點(diǎn)分裂法和循環(huán)特定法來(lái)檢查每個(gè)閉環(huán)中的統(tǒng)計(jì)不一致性，以不一致因子值的95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）不包含0 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)繪制漏斗圖并進(jìn)行評(píng)估，以檢測(cè)發(fā)表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下：CNKI（n=8 405）、VIP（n=4 998）、Wanfang Data（n=9 652）、CBM（n=5 773）、PubMed（n=9 492）、Embase（n=23 912）、The Cochrane Library（n=29185），共搜索91 417 篇文獻(xiàn)，最終納入62 篇[4-65]文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過(guò)程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的詳細(xì)信息見(jiàn)表1，包括62 項(xiàng)[4-65]研究和10 934 例患者。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 網(wǎng)狀meta 分析

2.3.1 不一致性檢驗(yàn) 節(jié)點(diǎn)分析模型結(jié)果顯示，MMSE評(píng)分、安全性結(jié)果一致性均良好（P ＞0.05）。

2.3.2 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果 共50 項(xiàng)[4-10,12-13,16-18,25-26,29-39,41-65]研究報(bào)道了MMSE 評(píng)分。共納入了10 種干預(yù)措施，分別為針灸（352 例）、多奈哌齊（1 926 例）、加蘭他敏（785 例）、卡巴拉?。?19 例）、美金剛（398 例）、石杉?jí)A甲（160 例）、銀杏葉提取物（85 例）、經(jīng)顱直流電刺激（35 例）、認(rèn)知療法（115 例）和安慰劑（2 385 例）。網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果顯示，使用針灸、認(rèn)知療法、多奈哌齊、美金剛、經(jīng)顱直流電刺激、卡巴拉汀的AD 患者M(jìn)MSE評(píng)分與使用安慰劑的AD 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI 不包含0）。使用針灸與使用多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛、銀杏葉提取物的AD 患者M(jìn)MSE 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI 不包含0）。各項(xiàng)措施的SUCRA 由大到小排序?yàn)獒樉模?2.4%）＞經(jīng)顱直流電刺激（85.5%）＞認(rèn)知療法（70.7%）＞美金剛（60.6%）＞石杉?jí)A甲（56.0%）＞卡巴拉?。?0.9%）＞多奈哌齊（41.4%）＞銀杏葉提取物（26.7%）＞安慰劑（13.3%）＞加蘭他敏（2.4%）。共40 項(xiàng)[7-17,19-31,40,47-53,55-59,61-62,64]研究報(bào)道了安全性。共涉及8 種干預(yù)措施，分別為針灸（115 例）、多奈哌齊（1 969 例）、加蘭他敏（1 244 例）、卡巴拉?。?98 例）、美金剛（567 例）、石杉?jí)A甲（60 例）、銀杏葉提取物（254 例）、安慰劑（3 492 例）。網(wǎng)狀meta 分析顯示，8 種干預(yù)措施的安全性兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI 不包含0）。安全性的SUCRA 由大到小排序?yàn)殂y杏葉提取物（85.0%）＞針灸（74.7%）＞安慰劑（67.4%）＞美金剛（65.0%）＞石杉?jí)A甲（49.3%）＞多奈哌齊（27.5%）＞加蘭他敏（21.8%）＞卡巴拉汀（9.4%）。見(jiàn)圖3～5。

圖3 多種干預(yù)措施治療輕中度AD 的有效性和安全性的網(wǎng)狀證據(jù)圖

圖4 多種干預(yù)措施治療輕中度AD 的有效性和安全性的網(wǎng)狀meta 分析聯(lián)賽圖

圖5 多種干預(yù)措施治療輕中度AD 的有效性和安全性的累計(jì)排序概率曲線

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4 發(fā)表偏倚

MMSE 評(píng)分和安全性的漏斗圖分布對(duì)稱，提示不存在顯著的發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究使用貝葉斯方法全面描述藥物和非藥物療法對(duì)輕中度AD 有效性和安全性影響進(jìn)行網(wǎng)狀meta 分析，并使用SUCRA 進(jìn)行排序。在認(rèn)知功能方面，MMSE 評(píng)分改善前三的措施均為非藥物療法（針灸、經(jīng)顱直流電刺激、認(rèn)知療法）；在安全性方面，多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀與不良事件的發(fā)生密切相關(guān)，安全性較低。本研究發(fā)現(xiàn)，針灸是改善輕中度AD患者認(rèn)知功能最佳的干預(yù)措施，這一發(fā)現(xiàn)與既往meta 分析的結(jié)論一致[66]。

針灸作為一種傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，在中國(guó)的臨床應(yīng)用已有三千多年的歷史。近年來(lái)，針灸療法在很多國(guó)家受到歡迎。既往研究表明，針灸可以調(diào)節(jié)AD 患者特定認(rèn)知相關(guān)區(qū)域的功能活動(dòng)和連通性[67]，并可能通過(guò)協(xié)調(diào)多方面、多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮抗AD 作用[68]，如減少β-淀粉樣蛋白沉積、抑制Tau 蛋白過(guò)度磷酸化、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞、改善能量代謝、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等。

認(rèn)知障礙、日常生活能力逐漸減退和精神失常是AD 患者的3 個(gè)主要臨床表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)，非藥物療法對(duì)AD 患者認(rèn)知功能改善有優(yōu)勢(shì)。另外，有研究證實(shí)[69]，在干預(yù)AD 患者的攻擊性和激越行為方面，非藥物療法比藥物療法更有效。以上研究結(jié)果表明，臨床應(yīng)該更加重視非藥物療法在輕中度AD 患者中的應(yīng)用。

本研究共檢索7 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入10 種干預(yù)措施，評(píng)價(jià)AD 關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)，并進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。然而，本研究也存在一定的局限性：①?zèng)]有獲取未發(fā)表的數(shù)據(jù)，且只納入了中英文文獻(xiàn)，這可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚，但繪制的漏斗圖相對(duì)對(duì)稱，表明不存在顯著的發(fā)表偏倚。②雖然2021 年FDA 批準(zhǔn)的新藥Aducanumab治療AD 的臨床試驗(yàn)，但在閱讀文獻(xiàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，其主要用于輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆[70]，并不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，可能需要更多相關(guān)臨床試驗(yàn)。③雖然本研究極力控制文章質(zhì)量，但目前臨床關(guān)于認(rèn)知功能的評(píng)估仍以MMSE 評(píng)分為主，可能具有一定的主觀性。④眾所周知，AD 的治療耗費(fèi)巨大，但由于所納入的臨床試驗(yàn)成本相關(guān)數(shù)據(jù)不完整，所以并未進(jìn)行成本評(píng)估。

對(duì)未來(lái)研究的建議：①本研究提示，非藥物療法在改善AD 患者認(rèn)知功能方面的優(yōu)勢(shì)，但目前關(guān)于非藥物療法治療AD 的臨床試驗(yàn)仍然有樣本量少、療程短和未觀察治療后持續(xù)效果等缺陷，這些方面應(yīng)在未來(lái)的臨床研究中得到重視；②當(dāng)前臨床上關(guān)于AD 認(rèn)知功能、日常生活能力和精神行為癥狀等方面的評(píng)估仍是以量表為主，未來(lái)的研究應(yīng)通過(guò)更多的客觀指標(biāo)來(lái)觀察療效；③AD 患者確診后，自理能力逐漸下降，給家庭、社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故干預(yù)措施的成本-效益分析應(yīng)該在未來(lái)的研究中得到重視。

綜上，本研究分析了多種干預(yù)措施治療輕中度AD 的效果，受所納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量的影響，上述結(jié)論仍需更多大規(guī)模和高質(zhì)量的RCT 來(lái)驗(yàn)證。