肖崇娟 張弢 孫靜 范毓?jié)?段學(xué)章 何衛(wèi)平

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)患者出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療主要有全身治療及常規(guī)放療等。采取立體定向放射治療( stereotactic body radiotherapy, SBRT)效果較常規(guī)放療療程短、止痛效果明顯，能有效緩解腹脹、腹痛癥狀，改善生存質(zhì)量。本研究通過回顧性分析HCC腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者資料，評(píng)價(jià)射波刀治療的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2015年1月至2017年9月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心行射波刀治療的HCC腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HCC診斷明確；②淋巴結(jié)繼發(fā)性惡性腫瘤有影像學(xué)診斷依據(jù)：CT、磁共振成像(MRI)和(或)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像；③體能狀態(tài)評(píng)分為0～1分；④無法行手術(shù)治療或患者拒絕手術(shù)治療；⑤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤放射治療前未進(jìn)行其他治療；⑥Child-Pugh分級(jí)為A～B級(jí)。

二、治療方法

射波刀治療采用美國Accuray公司生產(chǎn)的G4 CyberKnif，放療前需向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)植入金標(biāo)，金標(biāo)植入體內(nèi)1周后定位，適合脊柱追蹤患者可于完善相關(guān)檢查后直接定位。定位前采用真空墊固定，制作放療體位固定裝置(要求患者雙手平放在身體兩側(cè)，全身包裹于真空墊內(nèi))。放療中采用金標(biāo)追蹤或脊柱追蹤技術(shù)。Somatom40排CT模擬機(jī)下定位(德國Siemens公司)。CT掃描圖像輸送到治療計(jì)劃系統(tǒng)(CyberKnife MultiPlan)，結(jié)合CT、MRI或PET-CT等影像學(xué)資料，勾畫大體腫瘤體積。根據(jù)正常器官限量設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，處方總劑量40～63 Gy, 單次劑量5～10 Gy/次,照射次數(shù)4～10次。周圍正常器官受量均在正常耐受范圍內(nèi)(AAPMTG-101報(bào)告)。將設(shè)計(jì)好的射波刀治療計(jì)劃傳輸至治療控制系統(tǒng)，確定治療參數(shù)無誤后開始治療。

三、觀察指標(biāo)及療效評(píng)估

術(shù)后1～3個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT或MRI。近期療效評(píng)價(jià)依據(jù)RECIST1.1實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解 (complete remission，CR)，影像學(xué)檢查提示腫瘤消失；②部分緩解(partial remission，PR)，影像學(xué)檢查提示腫瘤的直徑總和縮小≥30%；③進(jìn)展(progressive disease，PD) ，影像學(xué)檢查提示腫瘤的直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；④穩(wěn)定(stable disease，SD)，指縮小未達(dá)到PR或增加未達(dá)到PD。有效率 = CR + PR，疾病控制率 = CR+ PR+ SD。以1、2、3 年總生存率和局部控制率作為遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。采用常見不良反應(yīng)事件標(biāo)準(zhǔn)( CTCAE4.0)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

四、隨訪

隨訪至 2020年11月或患者死亡，失訪患者自末次隨訪之日起按死亡統(tǒng)計(jì)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用 SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，用 Kaplan-Meier法分析計(jì)算累積生存率和局部控制率；應(yīng)用 log-rank檢驗(yàn)分析不同分組患者之間總生存期差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

共入選患者37例，男25例，女12例；中位年齡58(30～73)歲。腫瘤中位靶體積為60.7(12.9～895.7) cm3。單發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例；26例(70.2%)患者采用呼吸同步及金標(biāo)追蹤技術(shù)，11 例(29.7%)患者采用脊柱追蹤技術(shù)。

二、癥狀改善情況

治療前，19例患者有不同程度的腹痛、腰背部疼痛。治療后，所有病例的疼痛明顯緩解，其中12例(63.2%)患者治療3次后疼痛癥狀即減輕，14例(73.7%)在治療結(jié)束時(shí)疼痛消失。

三、近期療效

37例患者中，CR 8例(21.62%)，PR 24例(64.86%)，SD 4例(10.81%) ，PD 1例(2.70%)。有效率 86.48%，疾病控制率97.29%。

四、生存情況

截至2020年11月 ，中位隨訪時(shí)間為14( 2～58) 個(gè)月，共有31例患者死亡。3例死于感染性休克，2例死于上消化道出血，3例死于肝衰竭，1例死于胃癌，22例死于原發(fā)腫瘤進(jìn)展、其他部位轉(zhuǎn)移及惡液質(zhì)。1 、2 、3年總生存率分別為61.8%、39.4%和22.1%；中位生存期為 16.0 個(gè)月(2～58個(gè)月) 。1、 2、3年局部控制率分別為86.0% 、80.3%和63.1%。

進(jìn)一步分層分析顯示，32例近期療效有應(yīng)答(CR+PR)患者中位生存期為15個(gè)月(2～55個(gè)月)，5例近期療效無應(yīng)答(SD+PD)患者中位生存期為11個(gè)月(6～52個(gè)月)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.747)。24例射波刀治療總劑量≥45 Gy患者中位生存期為25.5個(gè)月(3～55個(gè)月)，13例射波刀治療總劑量<45 Gy患者中位生存期為11個(gè)月(2～25個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。19例有疼痛癥狀患者中位生存期為9個(gè)月(2～55個(gè)月)，18例無疼痛癥狀患者中位生存期為26個(gè)月(4～53個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。

五、不良反應(yīng)

治療過程中，有5例(13.5%)患者出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、食欲減退，其中Ⅰ級(jí)3例(8.1%)；Ⅱ級(jí)2例(5.4%)，無Ⅲ級(jí)以上不良事件。經(jīng)對(duì)癥治療后，所有不良反應(yīng)均未影響放療療程。

討 論

HCC的腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較常見。Watanabe等[1]通過尸檢發(fā)現(xiàn)HCC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為25.5%,腫瘤直徑>10 cm的轉(zhuǎn)移率甚至達(dá)到40%。隨著影像診斷技術(shù)和非手術(shù)治療的進(jìn)展，如經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、經(jīng)皮無水乙醇注射、射頻消融、放射治療等，為HCC患者的長期控制和生存提供了有利條件[2]，使患者發(fā)生腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率增加。

研究表明，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HCC患者預(yù)后很差，未行治療的中位生存期<4個(gè)月[3-4]。與未行治療的患者相比，接受淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移治療的HCC患者的預(yù)后更好[5-6]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。Ikegami等[7]認(rèn)為，在肝移植術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除是唯一可行的治療方法。但近年來放射治療的效果越來越受到關(guān)注和肯定，包括碘125短距離照射[8]、常規(guī)放療和立體定向放射治療。

目前HCC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移放療的最佳照射劑量和每日分割比例尚無統(tǒng)一共識(shí)，。Kim等[6]報(bào)道，放射等效劑量分別為≤40、41～50和>50 Gy的有效率分別為58.3%、62.9%和76.1%，與照射劑量成正比，但3組之間ORR沒有顯著差異。Park等[9]提出，BED10達(dá)到40～50 Gy10可能是最優(yōu)的放療劑量，但另一項(xiàng)研究則認(rèn)為，BED10≥65 Gy10效果更佳[10]。本研究顯示，治療總劑量≥45 Gy患者生存期明顯高于總劑量<45 Gy患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而隨著照射劑量的增加，相關(guān)并發(fā)癥也可能增加，嚴(yán)重的可能導(dǎo)致胃腸道潰瘍穿孔及出血。

SBRT在一些原發(fā)灶和局限性轉(zhuǎn)移瘤的患者群體中顯示出很好的療效和安全性。Matoba等[11]的研究提示，SBRT與常規(guī)放療相比可改善伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝癌患者的預(yù)后。Yeung等[12]采用SBRT治療淋巴結(jié)寡轉(zhuǎn)移灶，SBRT的總劑量為31～60 Gy，分4～10次，1年局部控制率為94%，PFS和OS分別是39%和89%，無Ⅲ級(jí)及以上不良事件。射波刀作為當(dāng)前全球較為先進(jìn)的SBRT設(shè)備，采用實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)系統(tǒng)以及呼吸追蹤系統(tǒng)，其具有單次放射治療劑量大、精度高、對(duì)照射靶區(qū)周圍的正常組織或器官影響小等優(yōu)點(diǎn)，在多種腫瘤治療中取得了顯著效果。有關(guān)射波刀治療HCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報(bào)道很少，本研究采用射波刀治療HCC腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,患者的疼痛完全緩解率為73.7%，近期療效的有效率 86.48%，疾病控制率97.29%，1、 2、3年局部控制率分別為86.0% 、80.3%和63.1%，1 、2 、3年總生存率分別為61.8%、39.4%和22.1%。高于Rim等[13]1年生存率41%的報(bào)道，但低于Yeung等[12]的研究，可能與本組患者轉(zhuǎn)移瘤多數(shù)為多發(fā)有關(guān)。

研究表明，存在淋巴結(jié)相關(guān)癥狀患者預(yù)后不良，其中位生存時(shí)間只有3.8個(gè)月，而沒有癥狀的患者達(dá)10.7個(gè)月[5]。本研究顯示，無疼痛癥狀患者的生存期明顯長于有疼痛癥狀患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一個(gè)重要的預(yù)后影響因素是淋巴結(jié)對(duì)放療的應(yīng)答[6,14，15]， 本研究中雖然淋巴結(jié)應(yīng)答者中位OS為15個(gè)月，大于無應(yīng)答者的11個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能需要今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。此外，肝功能CP評(píng)分、肝內(nèi)腫瘤狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量和位置，血清AFP水平等因素也與預(yù)后相關(guān)。在以往關(guān)于放射治療HCC患者腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究中，消化道出血被報(bào)道為最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)之一。Zeng等[16]報(bào)道，對(duì)腹腔淋巴結(jié)放療的單次劑量為2 Gy，當(dāng)總治療劑量>67.2 Gy10時(shí)，胃腸道出血發(fā)生率超過40%。本研究中，沒有出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上毒性的患者，37例患者中只有5例患者出現(xiàn)I級(jí)和II級(jí)不良反應(yīng)。

綜上所述，采用射波刀治療HCC腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移安全有效，在提高腫瘤局部控制率的同時(shí)，胃腸道不良反應(yīng)相對(duì)較輕，本研究未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)局部緩解疼痛效果明顯，改善了患者的生存質(zhì)量。雖然更高的劑量會(huì)帶來更好的局部控制率，但發(fā)生毒副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，因此需要通過劑量爬坡等前瞻性研究來探索SBRT治療腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳劑量以及最佳的分割方式，也需更長的隨訪時(shí)間來評(píng)估劑量-反應(yīng)關(guān)系以及潛在的晚期毒性反應(yīng)。此外，如何改善患者的生存期也需要進(jìn)一步研究，有報(bào)道提示放療聯(lián)合索拉菲尼治療，可能會(huì)取得良好療效[17]，但在治療后的3.3～28個(gè)月出現(xiàn)胃腸道潰瘍及穿孔的概率也增加，隨著免疫治療藥物的發(fā)展，放療聯(lián)合免疫治療可能帶來協(xié)同效應(yīng)，這需要今后進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。