周粟 袁敏

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是為降低門靜脈壓力而在肝靜脈與門靜脈之間建立的低阻力人工分流通道，是治療肝硬化門靜脈高壓引起的各種并發(fā)癥的重要方法之一，其臨床應(yīng)用在近年國(guó)內(nèi)外多個(gè)相關(guān)指南中均有推薦。由于其有顯著的生存獲益，TIPS的主要適應(yīng)證是門靜脈高壓引發(fā)的食管胃靜脈曲張破裂出血、頑固性性腹水等[1-2]。盡管TIPS在肝硬化門靜脈高壓癥的管理中作用顯著，但TIPS術(shù)后肝性腦病(HE)的發(fā)生率增加，這也極大地限制了TIPS的臨床應(yīng)用。據(jù)研究，TIPS術(shù)前肝硬化門靜脈高壓患者存在自發(fā)性門體分流道(SPSS)與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)，尤其是術(shù)后早期發(fā)生HE[3]；既往文獻(xiàn)提示合并粗大的SPSS是肝硬化門靜脈高壓患者發(fā)生HE的重要危險(xiǎn)因素之一,行SPSS栓塞可降低HE發(fā)生率[4,5]。

一、TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)生機(jī)制

HE是由肝臟功能受損和(或)門體靜脈分流導(dǎo)致腦神經(jīng)功能障礙，出現(xiàn)行為、認(rèn)知及動(dòng)作方面的改變，表現(xiàn)為從亞臨床改變到昏迷等神經(jīng)精神功能紊亂癥狀[6]。HE的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，存在多種學(xué)說(shuō)，包括氨中毒學(xué)說(shuō)、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、錳中毒學(xué)說(shuō)等等。HE的發(fā)生可能與上述其中一種學(xué)說(shuō)有關(guān)，也可能是多種學(xué)說(shuō)相互協(xié)同作用的結(jié)果，其中最為經(jīng)典的是氨中毒學(xué)說(shuō)。

TIPS術(shù)作為門靜脈體靜脈分流的一種形式，其術(shù)后發(fā)生HE的主要機(jī)制為：在正常機(jī)體中，胃腸道內(nèi)消化酶及腸道正常菌群促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，生成的氨經(jīng)門脈血流到達(dá)肝細(xì)胞，經(jīng)過(guò)尿素循環(huán)產(chǎn)生尿素排出體外，以實(shí)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)氨的生成和清除動(dòng)態(tài)平衡。肝硬化門靜脈高壓患者行TIPS術(shù)后，腸道吸收的大量含氮物質(zhì)經(jīng)人工分流道直接回流到體循環(huán)，未經(jīng)肝臟代謝，從而引起患者體內(nèi)血氨水平短時(shí)間內(nèi)急劇升高。血氨水平達(dá)到一定程度時(shí)，可透過(guò)血腦屏障，星形膠質(zhì)細(xì)胞可將部分血氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，而隨著顱內(nèi)谷氨酰胺水平的升高，使得星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生功能障礙，導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)高壓，引起腦功能紊亂。TIPS術(shù)后，作為肝臟主要營(yíng)養(yǎng)來(lái)源的門脈血流被人工分流道分流了一部分，肝臟營(yíng)養(yǎng)來(lái)源不足，肝功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟對(duì)含氮物質(zhì)代謝能力下降，血氨水平增高，從而誘發(fā)HE[7]。

二、自發(fā)性門體分流道與肝性腦病

肝硬化門靜脈高壓患者的機(jī)體為適應(yīng)門靜脈高壓的不良病理狀態(tài)，發(fā)生自我代償來(lái)維持相對(duì)平衡的狀態(tài)，其中自發(fā)性門體分流道(SPSS)形成為重要方式之一[8]。SPSS形成機(jī)制包括兩種方式：門靜脈與體循環(huán)之間的潛在交通支血管開(kāi)放[9]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)驅(qū)動(dòng)而引起血管生成和新生血管形成[10]。最常見(jiàn)的SPSS是脾腎分流、胃腎分流、臍旁靜脈再通，高達(dá)85%的胃底靜脈曲張患者存在胃腎分流[11]。盡管長(zhǎng)期以來(lái)，SPSS被認(rèn)為是門靜脈高壓的代償性減壓機(jī)制，SPSS對(duì)降低門脈壓力的代償并不充分，且會(huì)導(dǎo)致肝臟血流灌注減少[12]，另外，隨著SPSS的進(jìn)一步發(fā)展，含有腸道來(lái)源毒性物質(zhì)的門靜脈血流越來(lái)越多地不經(jīng)過(guò)肝臟解毒，而經(jīng)由SPSS進(jìn)入體循環(huán)，從而引發(fā)肝功能不全、肝性腦病等一系列不良反應(yīng)。Kumamoto等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)，存在較大脾腎分流的患者與肝功能不全及預(yù)后不良密切相關(guān)，提出“門體分流綜合征”的概念。Saad等[14]通過(guò)描述臨床表現(xiàn)(HE、肝功能不全)及影像學(xué)表現(xiàn)(肝萎縮、PVT及肝內(nèi)門靜脈分支稀疏)，進(jìn)一步闡述了該術(shù)語(yǔ)。Macarena等[12]研究表明，SPSS與肝功能障礙和失代償事件(如HE、靜脈曲張和肝腎綜合征)相關(guān)；Wu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SSPS患者HE的發(fā)病率和血氨水平升高的發(fā)生率顯著增加。因此，SPSS引起的門靜脈與體循環(huán)之間的過(guò)度分流與HE的發(fā)生關(guān)系密切，提示SPSS可能是治療此類肝性腦病的一個(gè)靶點(diǎn)，既往研究也提示，粗大SPSS的栓塞可降低腦病的發(fā)生率并提高生存率[4,16]，SPSS栓塞是治療這類HE的一種安全有效可行的方法[4]。

三、TIPS聯(lián)合栓塞粗大SPSS對(duì)術(shù)后HE的影響

HE是TIPS術(shù)后的主要并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。既往研究提示，栓塞粗大的SPSS可以明顯改善患者HE的癥狀及降低HE發(fā)生率[4,16]。那么存在粗大SPSS的肝硬化患者行TIPS時(shí)給予聯(lián)合栓塞SPSS，是否能夠能降低此類患者TIPS術(shù)后HE的發(fā)生率呢？ He等[17]回顧性研究了903例TIPS患者資料，結(jié)果顯示存在粗大SPSS(直徑≥6 mm)與顯性HE相關(guān)，并且聯(lián)合栓塞粗大SPSS可將顯性HE的風(fēng)險(xiǎn)降低近50%，而死亡率、TIPS分流道功能障礙和臨床復(fù)發(fā)率沒(méi)有差異；Leng等[18]的回顧性研究也獲得了類似的結(jié)果。近期，Lv等[19]發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究,共納入56例行擇期TIPS術(shù)以預(yù)防靜脈曲張破裂的肝硬化患者，所有患者的SPSS直徑≥6 mm，排除存在復(fù)發(fā)性自發(fā)性HE史及Child-Pugh評(píng)分>13的患者；術(shù)中使用8 mm Fluency覆膜支架建立TIPS分流道，TIPS聯(lián)合栓塞SPSS組在TIPS分流道建立前使用彈簧圈栓塞SPSS，期間未使用預(yù)防HE的藥物治療，主要研究終點(diǎn)是在2年的隨訪期內(nèi)發(fā)生顯性HE(West Haven分級(jí)≥2級(jí))；結(jié)果顯示TIPS聯(lián)合栓塞粗大的SPSS可使得TIPS后HE風(fēng)險(xiǎn)降低62%，單純TIPS組中明顯有更多的HE患者需要住院治療,頑固性HE僅發(fā)生在單純TIPS組。兩組在再出血率、死亡率、分流道功能或其他肝臟相關(guān)事件等次要終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bureau等[20]發(fā)表的另外一項(xiàng)RCT結(jié)果顯示，利福昔明可將TIPS術(shù)后顯性HE的風(fēng)險(xiǎn)降低52%。

綜上所述，肝硬化門靜脈高壓伴粗大SPSS的患者行TIPS聯(lián)合栓塞SPSS可能是預(yù)防術(shù)后HE的一種安全有效的方法，希望將來(lái)有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，并篩選出聯(lián)合更多其他有效的方法進(jìn)一步降低此類患者術(shù)后HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，讓患者更大程度獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。