周粟 袁敏

經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)是為降低門靜脈壓力而在肝靜脈與門靜脈之間建立的低阻力人工分流通道，是治療肝硬化門靜脈高壓引起的各種并發(fā)癥的重要方法之一，其臨床應用在近年國內外多個相關指南中均有推薦。由于其有顯著的生存獲益，TIPS的主要適應證是門靜脈高壓引發(fā)的食管胃靜脈曲張破裂出血、頑固性性腹水等[1-2]。盡管TIPS在肝硬化門靜脈高壓癥的管理中作用顯著，但TIPS術后肝性腦病(HE)的發(fā)生率增加，這也極大地限制了TIPS的臨床應用。據(jù)研究，TIPS術前肝硬化門靜脈高壓患者存在自發(fā)性門體分流道(SPSS)與術后并發(fā)癥發(fā)生相關，尤其是術后早期發(fā)生HE[3]；既往文獻提示合并粗大的SPSS是肝硬化門靜脈高壓患者發(fā)生HE的重要危險因素之一,行SPSS栓塞可降低HE發(fā)生率[4,5]。

一、TIPS 術后肝性腦病發(fā)生機制

HE是由肝臟功能受損和(或)門體靜脈分流導致腦神經(jīng)功能障礙，出現(xiàn)行為、認知及動作方面的改變，表現(xiàn)為從亞臨床改變到昏迷等神經(jīng)精神功能紊亂癥狀[6]。HE的發(fā)病機制較為復雜，目前尚未完全闡明，存在多種學說，包括氨中毒學說、假性神經(jīng)遞質學說、錳中毒學說等等。HE的發(fā)生可能與上述其中一種學說有關，也可能是多種學說相互協(xié)同作用的結果，其中最為經(jīng)典的是氨中毒學說。

TIPS術作為門靜脈體靜脈分流的一種形式，其術后發(fā)生HE的主要機制為：在正常機體中，胃腸道內消化酶及腸道正常菌群促進蛋白質分解，生成的氨經(jīng)門脈血流到達肝細胞，經(jīng)過尿素循環(huán)產(chǎn)生尿素排出體外，以實現(xiàn)機體內氨的生成和清除動態(tài)平衡。肝硬化門靜脈高壓患者行TIPS術后，腸道吸收的大量含氮物質經(jīng)人工分流道直接回流到體循環(huán)，未經(jīng)肝臟代謝，從而引起患者體內血氨水平短時間內急劇升高。血氨水平達到一定程度時，可透過血腦屏障，星形膠質細胞可將部分血氨轉化為谷氨酰胺，而隨著顱內谷氨酰胺水平的升高，使得星形膠質細胞發(fā)生功能障礙，導致腦水腫、顱內高壓，引起腦功能紊亂。TIPS術后，作為肝臟主要營養(yǎng)來源的門脈血流被人工分流道分流了一部分，肝臟營養(yǎng)來源不足，肝功能受損，進而導致肝臟對含氮物質代謝能力下降，血氨水平增高，從而誘發(fā)HE[7]。

二、自發(fā)性門體分流道與肝性腦病

肝硬化門靜脈高壓患者的機體為適應門靜脈高壓的不良病理狀態(tài)，發(fā)生自我代償來維持相對平衡的狀態(tài)，其中自發(fā)性門體分流道(SPSS)形成為重要方式之一[8]。SPSS形成機制包括兩種方式：門靜脈與體循環(huán)之間的潛在交通支血管開放[9]，血管內皮生長因子(VEGF)驅動而引起血管生成和新生血管形成[10]。最常見的SPSS是脾腎分流、胃腎分流、臍旁靜脈再通，高達85%的胃底靜脈曲張患者存在胃腎分流[11]。盡管長期以來，SPSS被認為是門靜脈高壓的代償性減壓機制，SPSS對降低門脈壓力的代償并不充分，且會導致肝臟血流灌注減少[12]，另外，隨著SPSS的進一步發(fā)展，含有腸道來源毒性物質的門靜脈血流越來越多地不經(jīng)過肝臟解毒，而經(jīng)由SPSS進入體循環(huán)，從而引發(fā)肝功能不全、肝性腦病等一系列不良反應。Kumamoto等[13]進行的一項回顧性研究證實，存在較大脾腎分流的患者與肝功能不全及預后不良密切相關，提出“門體分流綜合征”的概念。Saad等[14]通過描述臨床表現(xiàn)(HE、肝功能不全)及影像學表現(xiàn)(肝萎縮、PVT及肝內門靜脈分支稀疏)，進一步闡述了該術語。Macarena等[12]研究表明，SPSS與肝功能障礙和失代償事件(如HE、靜脈曲張和肝腎綜合征)相關；Wu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SSPS患者HE的發(fā)病率和血氨水平升高的發(fā)生率顯著增加。因此，SPSS引起的門靜脈與體循環(huán)之間的過度分流與HE的發(fā)生關系密切，提示SPSS可能是治療此類肝性腦病的一個靶點，既往研究也提示，粗大SPSS的栓塞可降低腦病的發(fā)生率并提高生存率[4,16]，SPSS栓塞是治療這類HE的一種安全有效可行的方法[4]。

三、TIPS聯(lián)合栓塞粗大SPSS對術后HE的影響

HE是TIPS術后的主要并發(fā)癥之一，嚴重影響患者預后。既往研究提示，栓塞粗大的SPSS可以明顯改善患者HE的癥狀及降低HE發(fā)生率[4,16]。那么存在粗大SPSS的肝硬化患者行TIPS時給予聯(lián)合栓塞SPSS，是否能夠能降低此類患者TIPS術后HE的發(fā)生率呢？ He等[17]回顧性研究了903例TIPS患者資料，結果顯示存在粗大SPSS(直徑≥6 mm)與顯性HE相關，并且聯(lián)合栓塞粗大SPSS可將顯性HE的風險降低近50%，而死亡率、TIPS分流道功能障礙和臨床復發(fā)率沒有差異；Leng等[18]的回顧性研究也獲得了類似的結果。近期，Lv等[19]發(fā)表了一項隨機對照試驗(RCT)研究,共納入56例行擇期TIPS術以預防靜脈曲張破裂的肝硬化患者，所有患者的SPSS直徑≥6 mm，排除存在復發(fā)性自發(fā)性HE史及Child-Pugh評分>13的患者；術中使用8 mm Fluency覆膜支架建立TIPS分流道，TIPS聯(lián)合栓塞SPSS組在TIPS分流道建立前使用彈簧圈栓塞SPSS，期間未使用預防HE的藥物治療，主要研究終點是在2年的隨訪期內發(fā)生顯性HE(West Haven分級≥2級)；結果顯示TIPS聯(lián)合栓塞粗大的SPSS可使得TIPS后HE風險降低62%，單純TIPS組中明顯有更多的HE患者需要住院治療,頑固性HE僅發(fā)生在單純TIPS組。兩組在再出血率、死亡率、分流道功能或其他肝臟相關事件等次要終點差異無統(tǒng)計學意義。Bureau等[20]發(fā)表的另外一項RCT結果顯示，利福昔明可將TIPS術后顯性HE的風險降低52%。

綜上所述，肝硬化門靜脈高壓伴粗大SPSS的患者行TIPS聯(lián)合栓塞SPSS可能是預防術后HE的一種安全有效的方法，希望將來有更多的循證醫(yī)學證據(jù)進一步證實，并篩選出聯(lián)合更多其他有效的方法進一步降低此類患者術后HE的發(fā)生風險，讓患者更大程度獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。