王錫林，劉娟，曲震

解放軍聯(lián)勤保障部隊第九七〇醫(yī)院全軍腫瘤無創(chuàng)中心，山東 煙臺 264002

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，目前在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率分別居第六位和第二位[1]，在中國其發(fā)病率和病死率分別居第四位和第三位，2018年中國原發(fā)性肝癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)約為39.28萬和36.89萬[2]。原發(fā)性肝癌的常見治療方法包括手術(shù)切除、放療、肝動脈介入化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融、靶向藥物、免疫藥物治療等。肝癌發(fā)病隱匿且進展迅速，大部分患者就診時已為中晚期，喪失了手術(shù)機會，部分早期肝癌患者由于腫瘤鄰近大血管等原因不能手術(shù)或不愿手術(shù)，放療在原發(fā)性肝癌局部治療中的地位就顯示出來。中國90%以上的原發(fā)性肝癌是肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[3]，肝癌多數(shù)是由肝炎、肝硬化發(fā)展而來，正常肝臟組織耐受劑量較低，傳統(tǒng)的放療技術(shù)由于缺乏有效的準確定位，正常肝臟組織受到照射的體積較大，容易導(dǎo)致肝功能減退和肝纖維化，常規(guī)的外放療不能達到根治性劑量，治療效果較差[4]。近年來，隨著放射技術(shù)的發(fā)展，以射波刀為代表的立體定向放射治療在原發(fā)性肝癌的治療中越來越受到重視。射波刀系統(tǒng)主要由LINAC系統(tǒng)（6 MV的X線）、影像系統(tǒng)、機械臂系統(tǒng)、同步呼吸追蹤系統(tǒng)、治療床和目標定位系統(tǒng)組成，真正意義上實現(xiàn)了腫瘤的精確定位、精確計劃和精確治療。射波刀治療系統(tǒng)能夠利用其本身的非共面、非等中心及1200條不同方位的射線束的特點，設(shè)計出與腫瘤形態(tài)非常吻合的治療計劃，且利用其獨特的金標追蹤腫瘤方式和同步呼吸追蹤系統(tǒng)，最大限度地避免呼吸動度對肝臟腫瘤放療的干擾，在治療中實時監(jiān)測和修正肝臟腫瘤位置的偏差，總體誤差小于1 mm，對腫瘤可達到較高的根治性照射劑量，而對肝癌周圍正常組織或周圍胃腸臟器照射劑量較低，放射損傷較小[5]。同時，射波刀等立體定向放療系統(tǒng)采用的大劑量、低分割治療方式，單次最高放射劑量達到5～10 Gy，治療次數(shù)1～5次，可降低肝癌放療后腫瘤細胞損傷的DNA修復(fù)機會，減少放射損失，顯著增加放療的生物效應(yīng)。射波刀治療明顯提高了局部治療效果，減少不良反應(yīng)。另外，射波刀治療通過短時間殺滅大量的肝癌細胞，使其細胞內(nèi)的抗原大量釋放到血液中，提高了腫瘤抗原呈遞，上調(diào)了主要組織相容復(fù)合物-Ⅰ類分子的表達[6]，刺激患者機體T細胞免疫系統(tǒng)，增加全身治療的效果[7]。為進一步闡明射波刀及其聯(lián)合方法治療原發(fā)性肝癌的臨床療效和不良反應(yīng)等，本文就目前的臨床研究進展進行綜述。

1 射波刀單獨治療原發(fā)性肝癌

1.1 射波刀治療早期原發(fā)性肝癌

早期原發(fā)性肝癌的治療首選手術(shù)，術(shù)后1年、3年和5年的生存率可分別達80%～92%、61%～86%和41%～75%[8]，也可行射頻消融、肝移植等治療，但臨床許多患者由于身體或經(jīng)濟等原因，無法進行上述治療，此時可首先選擇射波刀治療。射波刀與上述治療相比，具有無創(chuàng)、無痛、無手術(shù)或針道播散等優(yōu)勢，并且多項研究顯示總劑量為35～60 Gy/3～8 f的射波刀治療早期原發(fā)性肝癌，有效率可高達90%～98%，術(shù)后1年和3年的生存率分別為92%～100%和76%～78%，不良反應(yīng)一般為1～2級的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，對癥治療后均緩解，未見放射性肝損傷[9-10]。

射波刀治療早期肝癌的臨床療效不劣于手術(shù)或射頻消融，并且由于射波刀對血管及膽管的損傷較小，對于治療侵犯血管、侵犯膽管、直徑＞3 cm或TACE后復(fù)發(fā)、射頻消融治療后復(fù)發(fā)的HCC具有較好的療效，不良反應(yīng)輕[11]。用射波刀和射頻消融分別治療早期HCC患者，客觀有效率、1年局部控制率和1年總生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義[12]；射波刀治療HCC的3年局部復(fù)發(fā)率為5.3%，明顯低于射頻消融治療的12.9%[11-12]。一項回顧性研究顯示，采用射波刀立體定向放療和手術(shù)切除分別治療小肝癌，治療后的1年、3年和5年無進展生存（progression-free survival，PFS）率和總生存（overall survival，OS）率均無明顯差異[13]。

在早期肝癌的射波刀治療中，關(guān)注患者療效的同時，也要密切關(guān)注患者的肝臟放療毒性，多項研究提示射波刀治療早期肝癌時，患者的V25和正常肝臟體積分別與患者的肝臟毒性和放射誘導(dǎo)的肝臟損傷有關(guān)[14]，45 Gy/3 f劑量的射波刀治療肝癌時，患者全肝體積應(yīng)＞1162 cm3，正常肝臟體積應(yīng)＞1148 cm3，才能確保治療安全性，否則就會出現(xiàn)放療性肝損傷[15]，在這個放療劑量下，有嚴重肝硬化的患者容易出現(xiàn)放射性肝炎[16]。

1.2 射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌

中國大多數(shù)肝癌患者確診時已為中晚期，無法手術(shù)，以索拉非尼為代表的多靶點酪氨酸激酶抑制劑在其治療中有著重要作用[17]。合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的中晚期肝癌患者由于門脈高壓容易導(dǎo)致上消化道出血、肝功能衰竭等并發(fā)癥，生活質(zhì)量差，預(yù)后差，索拉非尼對其治療有一定的局限性，而射波刀對合并PVTT的肝癌患者治療有效率可高達70%～75%，1年生存率為33.3%～56.7%[18-19]，明顯提高此類患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。研究表明，射波刀治療中晚期原發(fā)性肝癌，疾病控制率為53%，中位OS可達9～17個月，不良反應(yīng)主要為1～2級的疲勞、胃腸道反應(yīng)，均治療后好轉(zhuǎn)[20-22]，對于腫瘤體積較大的患者，有時遠期療效甚至優(yōu)于索拉非尼[23]。

2 射波刀聯(lián)合其他方法治療原發(fā)性肝癌

目前惡性腫瘤已進入綜合治療時代，原發(fā)性肝癌也不例外，射波刀聯(lián)合TACE或化療等，均取得了良好的療效，且沒有明顯的不良反應(yīng)。

2.1 射波刀聯(lián)合TACE治療肝癌

TACE在臨床上常用來治療無法手術(shù)的肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的肝癌患者[24]，但其3年生存率一般不超過20%[25]。射波刀聯(lián)合TACE治療肝癌明顯提高了治療效果。射波刀聯(lián)合TACE、單純進行射波刀、單純進行TACE治療肝癌，無論是近期有效率，還是1年、3年生存率，前者均明顯高于后兩者，且患者生活質(zhì)量明顯提高，未見明顯的不良反應(yīng)[26-28]。射波刀聯(lián)合TACE治療肝癌療效明顯優(yōu)于單獨TACE或射波刀治療，考慮原因：TACE后腫瘤病灶縮小，有利于提高射波刀放療劑量；TACE后病灶沉積的碘油使病灶邊界更加清晰，有利于射波刀定位放療；TACE后，部分缺乏血供療效較差的病灶可使用射波刀給予精確治療，取得較好的腫瘤局部控制率；TACE后腫瘤內(nèi)的化療藥物可能起到射波刀放療增敏作用；射波刀局部放療后，改變了腫瘤的局部微環(huán)境，有利于提高TACE的療效。目前射波刀聯(lián)合TACE廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌的臨床治療。

2.2 射波刀聯(lián)合全身化療治療肝癌

由于全身化療治療肝癌效果差，患者治療中不良反應(yīng)較重，耐受差[29]，目前臨床上全身化療及其聯(lián)合其他方法治療肝癌的報道較少。楊瑩等[30]對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌進行射波刀聯(lián)合口服單藥替吉奧化療，患者1年、3年生存率和中位生存期分別為65.00%、17.15%和13.5個月，均明顯優(yōu)于單純射波刀治療患者的46.34%、7.32%和10.5個月；不良反應(yīng)均為1～2級的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和肝功能受損，兩組間未見明顯差異。

2.3 射波刀聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療肝癌

免疫檢查點抑制劑治療是近幾年發(fā)展迅速的一種腫瘤全新治療方法[31]，通過阻斷T細胞活化第二信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)提高T細胞免疫功能。臨床上用于治療肝癌的免疫檢查點抑制劑為T細胞上的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抗體伊匹單抗（Ipilimumab）、腫瘤細胞上的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）抗體阿特珠單抗（Atezolizumab）、度伐魯單抗（Durvalumab）[32-34]和T細胞上的PD-1抗體納武利尤單抗（Nivolumbab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）[35-36]，這些免疫檢查點抑制劑單獨治療肝癌的客觀有效率一般為20%～30%。放療通過促進腫瘤細胞形成腫瘤疫苗，影響腫瘤免疫抑制，增強對腫瘤免疫的應(yīng)答和提高全身免疫力[37]。大量研究已顯示，放療聯(lián)合免疫治療對肝轉(zhuǎn)移瘤、惡性黑色素瘤和肺癌有明顯的療效[38-40]，但目前臨床上射波刀聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療肝癌的報道較少。Liu等[41]報道了3例有乙肝病史的中晚期膽管癌患者，全外顯子基因檢測結(jié)果均提示程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達＜1%，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）低，微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）和錯配修復(fù)基因完整（proficient mismatch repair，pMMR）。一般情況下，PD-L1低表達、TMB低、MSS或pMMR患者采用PD-1抗體免疫治療效果差，但這3例患者采用射波刀聯(lián)合PD-1抗體治療，射波刀的總劑量為52～55 Gy/4～5 f，PD-1 抗體治療周期為 5～16 個周期，2例患者取得了臨床部分緩解，1例患者完全緩解維持了11個月，3例患者遠處轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)均明顯縮小或消失，均顯示了良好的治療效果，也均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。這個研究提示通過與射波刀聯(lián)合治療，免疫檢查點抑制劑治療對那些原本免疫治療效果差的患者也可取得較好的療效，進一步擴展了用藥人群。射波刀與免疫治療聯(lián)合治療肝癌是一種極具前景的治療模式，需要進一步探討研究。

2.4 射波刀聯(lián)合靶向藥物治療肝癌

常見的肝癌靶向藥物治療一線藥物有索拉非尼和樂伐替尼，均是酪氨酸激酶抑制劑，兩者均可阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體等受體和激酶的活性發(fā)揮抗腫瘤的作用[42-43]。二線藥物主要有瑞戈非尼和卡博替尼，均是多激酶抑制劑，可用于索拉非尼耐藥的患者，但其中位OS均較安慰劑組延長不超過3個月[44-45]。一項回顧性研究顯示射波刀聯(lián)合索拉非尼治療伴有PVTT的無法手術(shù)的中晚期肝癌患者的客觀有效率達77.7%，1年和2年生存率分別為55.6%和17.7%，數(shù)值上均明顯高于單純射波刀組，但差異均無統(tǒng)計學意義[19]，考慮與其樣本量較少有關(guān)，值得進一步臨床研究。

3 小結(jié)

射波刀單獨和聯(lián)合其他方法治療原發(fā)性肝癌優(yōu)勢明顯，均顯著提高了治療效果，減輕了不良反應(yīng)，但這些研究基本都是回顧性研究，且太多為單中心，有一定的局限性，需要進一步進行大規(guī)模的前瞻性研究。并且目前射波刀治療時的單次劑量和總劑量尚未有統(tǒng)一的最佳標準，射波刀聯(lián)合其他方法治療肝癌時的最佳放療時機和劑量也缺乏統(tǒng)一，這均需在今后的臨床工作中進一步研究探討。