王美措，董麗，黃銳，楊思進

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川瀘州 646000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由于胰島素分泌不足及（或）作用缺陷引起，主要表現(xiàn)為慢性高血糖的代謝病,可導(dǎo)致多種嚴(yán)重的并發(fā)癥。DM已成為危害人類健康的“甜蜜殺手”，防治任務(wù)艱巨，已成為全球范圍內(nèi)的一個主要公共衛(wèi)生問題[1]。DM主要分為1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus,T1DM）和2型 糖 尿 病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。T2DM是一種常見的類型,其患者數(shù)占DM患者總數(shù)的95%以上，臨床上，又以腎陰虧虛型T2DM最為常見。中藥復(fù)方注重整體治療,可通過單靶點的加合作用及多靶點協(xié)同作用干預(yù)腎陰虧虛型T2DM的發(fā)生與發(fā)展。對中藥復(fù)方治療腎陰虧虛型T2DM探索研究,并進一步整合實驗研究數(shù)據(jù)和臨床效果,從而構(gòu)建中藥復(fù)方治療DM的數(shù)據(jù)庫,是未來中藥復(fù)方研究的一大重點，這可為中藥復(fù)方的深入研究提供新數(shù)據(jù)和新思路。本文綜述了近10年中藥復(fù)方在治療腎陰虧虛型T2DM中的最新臨床和相關(guān)機制研究進展，擬從臨床試驗、基礎(chǔ)實驗、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究進行闡述,以期能為中醫(yī)藥防治DM的新思路及新應(yīng)用提供參考。

1 中醫(yī)理論

DM屬于中醫(yī)的消渴病,“消渴病”一詞最早見于唐·王燾《外臺秘要》:“消渴病有三:一渴而飲水多,小便數(shù),無脂似麩片甜者,皆是消渴病也”。而早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有消渴、脾、消癉等病的記載。中醫(yī)認(rèn)為消渴病的基本病機為陰津耗損和燥熱偏盛，病變部位主要位于肺、胃和腎,尤以腎為關(guān)鍵[2]。消渴病在肺、胃、腎表現(xiàn)各不相同，但常常互相影響。如肺燥津傷，津液失于敷布，則脾胃不得濡養(yǎng)，腎精不得滋助；脾胃燥熱偏盛，上焦可灼傷肺津，下焦可耗傷腎陰；腎陰不足則陰虛火旺，亦可上灼肺胃，終至肺燥胃熱腎虛，往往三臟是相互影響的。

《靈樞·五變篇》云“五臟皆柔弱者,善病消癉”指出先天稟賦不足,五臟虛弱，尤以腎陰虛易罹患本病?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩啤芭游迤哧柮髅}衰,面始焦,發(fā)始墮…男子五八腎氣衰,發(fā)墮齒槁…”說明人隨著年齡增長,腎氣漸衰,腎陰不足,水虧于下,水不濟火,火不歸原,消灼津液,而為消渴[3]。

2 臨床研究

臨床研究發(fā)現(xiàn),有效地調(diào)節(jié)腎陰虧虛型T2DM患者糖脂代謝，增強胰島β細胞功能是中藥復(fù)方治療糖尿病的作用。除此之外，還能有效提高糖尿病腎病患者生活質(zhì)量,保護腎功能[4-9]。

呂艷[4]以腎陰虧虛型T2DM患者84例為研究對象,對照組用格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用消渴丸治療：葛根、黃芪、地黃、山藥、天花粉、玉米須、格列本脲、南五味子等,餐前30 min口服消渴丸5～10丸/次,3次/d,連續(xù)治療12周后，發(fā)現(xiàn)觀察組空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h plasma glucose,2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）水平血糖指標(biāo)水平顯著低于對照組（P＜0.05）。秦書彥等[5]收治中醫(yī)辨證為腎陰虧虛型T2DM患者68例為研究對象,研究組予以知柏地黃湯加減治療：知母15 g、黃柏10 g,茯苓20 g,熟地黃20 g，山藥15 g,澤瀉15 g,牡丹皮10 g、麥冬15 g、五味子15 g。根據(jù)患者病情變化予以化裁，對照組采用西藥治療。研究組服用知柏地黃湯1劑/d。治療15 d后，研究組治療總有效率為94.44%,高于對照組81.25%（P＜0.05）。渠昕等[6]以腎陰虧虛型T2DM患者60例為研究對象,治療組在對照組基礎(chǔ)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合滋腎降糖丸,6 g/次,3次/d,口服。兩組均治療3個月后對比療效。經(jīng)過3個月治療后，治療組空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、FCP、FINS、HbA1c顯著低于對照組（P＜0.05）。

馮佳俊[7]收治腎陰虧虛型T2DM患者90例為研究對象,觀察組采用二甲雙胍加中藥黃連解毒湯治療：梔子12 g、黃連12 g、黃柏9 g、黃芩9 g，1劑/d[13]。對照組單獨用二甲雙胍治療,對比兩組治療前后的血糖以及血脂水平變化情況。治療3個月后對比療效。研究發(fā)現(xiàn)觀察組空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、胰島素水平、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。研究表明采用黃連解毒湯治療T2DM,可以改善患者的各項血糖和血脂指標(biāo),對于疾病的防治有積極意義。

梁友俠[8]收治腎陰虧虛型T2DM患者108例為研究對象,對照組用西醫(yī)降糖措施治療：格列喹酮片20 mg/次,2次/d，二甲雙胍0.25 g/次,3次/d,治療4周,治療組在對照組基礎(chǔ)上用消渴丸與麥味地黃湯加減（組方：太子參30 g、丹參、生地黃、玉竹、黃芪、麥冬各20 g,沙參、棗皮、天花粉、茯苓、淮山藥各15 g、川楝子、丹皮各10 g、五味子6 g、田三七5 g）聯(lián)合治療4周。根據(jù)血糖降低幅度及臨床癥狀評估治療4周的效果。研究發(fā)現(xiàn)治療組治療總有效率為94.44%,較對照組的75.93%高（P＜0.05）。

王久香[9]通過回顧性分析86例腎陰虧虛型T2DM患者臨床資料，對照組采用鹽酸二甲雙胍片治療，觀察組采用鹽酸二甲雙胍片聯(lián)合茯苓澤瀉湯治療：茯苓20 g、澤瀉10 g、甘草6 g、桂枝6 g、白術(shù)9 g、生姜12 g，水煎服，1劑/d，分3次服用。治療8周后，結(jié)果表明觀察組FBG、2 hBG、TG、TC、HOMAIR、FINS低于對照組，而HOMA-b高于對照組,提示T2DM患者采用茯苓澤瀉湯可有效提高胰島β細胞功能,調(diào)節(jié)糖脂代謝。

隨著六味地黃丸防治DM的研究不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸治療腎陰虧虛型T2DM能明顯地改善患者疲乏、盜汗、心悸、失眠、消瘦以及五心煩熱等中醫(yī)癥狀，同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床安全性高。研究表明六味地黃丸能夠顯著控制糖尿病患者的HbA1c、2 hPG、FPG水平，并且能夠改善患者血脂水平，更好地調(diào)控TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）水平；同時六味地黃丸對糖尿病引起的并發(fā)癥也有良好的治療效果，有研究表明，六味地黃丸能改善糖尿病腎病患者的UAER和血清Cyc水平，有效控制糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄率，提高糖尿病腎病患者的生活質(zhì)量，保護腎功能[10-14]。

3 實驗研究

中藥復(fù)方防治DM具有多途徑多靶點的優(yōu)勢。陳澍等[15]研究顯示益腎湯對DM大鼠的影響作用與纈沙坦類似：可以減少糖尿病大鼠腎臟p-smad2/3的表達、同時減少大鼠尿白蛋白排泄、抑制細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的作用。崔秋環(huán)[16]證實黃連解毒湯可以通過調(diào)節(jié)炎癥通路，降低糖尿病大鼠血清中chemerin水平及肝臟組織中內(nèi)脂素的表達，進一步改善胰島素抵抗，保護胰島β細胞功能，延緩糖尿病的發(fā)生。于洋等[17]研究得出：六味地黃丸通過調(diào)節(jié)MDA/PRMT1/NO的表達,抑制氧化應(yīng)激損傷而保護血管內(nèi)皮，從而改善T2DM大鼠的血管內(nèi)皮舒張功能障礙。姚欣卉等[18]探討芪黃消渴丸能使2型糖尿病小鼠精神狀態(tài)和多尿現(xiàn)象好轉(zhuǎn),維持體質(zhì)量恒定;能顯著降低FBG、TG、TC水平及肝組織MDA含量,顯著升高INS、HDL-C、肝糖原含量肝組織SOD活性,并能修復(fù)胰腺組織損傷、增強胰島細胞功能，具有良好的降血糖作用。

4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

黃紅麗等[19]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)研究了六味地黃丸主要活性成分和關(guān)鍵靶點，最終獲取CNR1、ADORA1、HRH3等10個關(guān)鍵靶點，結(jié)果表明：六味地黃丸的許多成分均對糖尿病有直接作用,可能通過調(diào)節(jié)血液循環(huán)、參與脂多糖反應(yīng)和胰島素抵抗的通路對糖尿病起作用。研究表明：六味地黃丸治療DM可能是通過調(diào)節(jié)血液循環(huán)和糖代謝、抑制胰島素抵抗，從而降低體內(nèi)血糖含量。

Yin Bei等[20]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的方法研究了黃連解毒湯主要活性成分與關(guān)鍵靶點，得到39個關(guān)鍵靶點(AKT1、IL-6、FOS、VEGFA、CASP3等)和3個簇。黃連解毒湯在治療T2DM及其并發(fā)癥方面扮演著重要的角色，可能通過協(xié)同調(diào)節(jié)影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥反應(yīng)、凋亡過程和血管過程的許多過程和通路，AKT1、白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、FOS在T2DM樣本中都升高，樣本間差異表達十分顯著。研究通過分子對接驗證了上述結(jié)果，確定了黃連解毒湯中存在槲皮素、黃芩素、山柰酚、木脂素A、漢黃芩素等5個高親和活性成分，首次揭示了黃連解毒湯治療T2DM及其并發(fā)癥的基本藥理作用及相關(guān)機制。

Chunyan Zhu等[21]將智能數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、計算機輔助靶標(biāo)捕撈等技術(shù)集成,建立藥物、靶點和疾病之間有趣的關(guān)聯(lián)。實驗表明,葛根素、大豆苷元、芒柄花素、脫氧五味子醇甲和格列本脲5個主要成分，可影響PI3K、TNF、MAPK、AKT、NF-κB、PTP1B等許多藥物靶點。消渴丸中這5種成分可能參與β細胞功能的調(diào)節(jié)或表現(xiàn)出抑制炎癥的能力,從多環(huán)節(jié)緩解疾病的病理生理過程。

吳冰心等[22]用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究三消飲組方中草果、檳榔、厚樸、白芍、甘草、知母、甘草、黃芩、大黃、葛根、羌活、柴胡的活性成分及作用靶點。結(jié)果三消飲共篩選出206種活性成分,藥物靶標(biāo)242個,疾病靶點1068個,篩選出三消飲治療糖尿病的相關(guān)靶點107個，分析結(jié)果表明,三消飲活性成分中槲皮素、山柰酚、異鼠李素等與糖尿病及其并發(fā)癥的治療相關(guān)性最強。三消飲中的活性成分能通過調(diào)節(jié)VEGFA、Akt1、NOS3、MAPK等多種物質(zhì)及介入氧化應(yīng)激、HIF-1α信號通路、Toll樣受體信號通路等多途徑來干預(yù)糖尿病的發(fā)展和進程,進一步發(fā)揮對糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用。

5 討論與展望

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：我國18歲及以上人群DM患病率持續(xù)上升,已高達11.9%，在中國每100個成年人當(dāng)中，就有11個人患有糖尿病。據(jù)2018年中國慢性病及危險因素監(jiān)測報告顯示,全國DM知曉率為38.0%、治療率為34.1%和控制率為33.1%[23]。由此可看出，確診為DM的患者，接受規(guī)范化治療者的比例嚴(yán)重不足?；诖?，臨床亟待更多就有良好防治效果的用藥方案，助力破解當(dāng)前困境。中醫(yī)藥是我國糖尿病防治的重要手段,2017年，《中國2型糖尿病防治指南》首次納入中醫(yī)藥,單列“糖尿病與中醫(yī)藥”一章。2020版的修訂,進一步肯定了中醫(yī)藥在糖尿病防治中的地位和作用,專章論述“糖尿病的中醫(yī)藥治療”[24]。中藥復(fù)方通過“君、臣、佐、使”的妥善配伍，以辨證和整體的思維模式來防治DM,體現(xiàn)整體性和多靶點相互作用。治病要知其然,也要知其所以然,近年來，隨著腎陰虧虛型T2DM在臨床與基礎(chǔ)實驗等方面的研究不斷深入,以及近年來興起的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究不斷發(fā)展，中醫(yī)藥復(fù)方治療腎陰虧虛型T2DM的療效、機制與靶點研究也在不斷的深化并得到發(fā)掘。通過數(shù)千年的臨床實踐，更加豐富和完善了中醫(yī)對于DM機理的整體考量，積累了豐富的經(jīng)驗，形成了獨一無二的理論體系。因此，積極開展高質(zhì)量臨床研究及現(xiàn)代化藥理機制研究,并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)等先進的研究技術(shù)，以辨證為綱,整合實驗研究數(shù)據(jù)與臨床循證證據(jù),進一步構(gòu)建中醫(yī)藥治療DM的數(shù)據(jù)庫，把有證據(jù)的中醫(yī)藥納入數(shù)據(jù)庫可以讓更多的DM患者獲益。立足我國國情，聚焦中西醫(yī)結(jié)合防治DM，為DM患者提供更多有依據(jù)、安全有效的“中國方案”。