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        動脈粥樣硬化性心血管疾病相關(guān)新型降血脂藥物的研究進(jìn)展

        2022-12-22 16:50:24蔡苓劉欣東周振宇
        中國當(dāng)代醫(yī)藥 2022年30期
        關(guān)鍵詞:脂蛋白類藥物膽固醇

        蔡苓 劉欣東 周振宇▲

        1.川北醫(yī)學(xué)院附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院急診科,四川南充 637000;2.川北醫(yī)學(xué)院附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科,四川南充 637000

        動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是導(dǎo)致我國死亡和傷殘最主要的心血管疾病(cardiovascular disease,CVD),其中血脂異常和糖尿病等危險因素的患病率上升[1]。低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是ASCVD一級和二級預(yù)防干預(yù)的關(guān)鍵靶點,目前,超過70%的ASCVD患者的LDL-C水平未達(dá)到<1.8 mmol/L[1],同時甘油三酯(triglyceride,TG),殘余膽固醇(residual cholesterol,RC)、極低密度脂蛋白(very-low density lipoprotein,VLDL)和富含TG脂蛋白(triglyceride rich lipoprotein,TRLs)殘余物,以及脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]等殘留危險因素的發(fā)現(xiàn),進(jìn)一步提供了預(yù)防靶點。生活方式干預(yù)(減肥,飲食及運動等)是降低ASCVD風(fēng)險的基礎(chǔ)[2-3],但要實現(xiàn)最佳的血脂控制以及降低心血管殘留風(fēng)險,需要進(jìn)一步藥物干預(yù)。我國成人血脂異?;疾÷矢哌_(dá)40.4%[4],且現(xiàn)階段我國成年人血脂異常知曉率、治療率和控制率總體仍處于較低水平,ASCVD高危/極高危人群的降脂治療率、達(dá)標(biāo)率現(xiàn)狀堪憂[1],因此新型降脂藥物的發(fā)展迫在眉睫。

        1 早期降脂藥物回顧

        他汀類藥物、依折麥布主要用于降低LDL-C。他汀類藥物除降低LDL-C水平之外,其抗炎及抗氧化作用也與降低ASCVD發(fā)生率相關(guān)[5]。2018年美國關(guān)于血液膽固醇管理指南[3]指出,在臨床ASCVD患者中,通過高強度他汀類藥物治療或最大耐受性他汀類藥物治療降低LDL-C越多,其風(fēng)險降低就越大。研究發(fā)現(xiàn),與依折麥布聯(lián)和可將LDL-C再降低20%左右,并導(dǎo)致心血管結(jié)局的改善[6]。指南對于他汀類藥物劑量最大仍未達(dá)到治療目標(biāo)的極高風(fēng)險的ASCVD患者,均建議加入依折麥布[3-7]。最近,一項大型實驗為依折麥布降低LDL-C的治療可以預(yù)防老年人的ASCVD發(fā)生提供了依據(jù)[8]。

        貝特類藥物及煙酸主要通過減少TG的分泌及提高高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)。貝特類藥物還可通過抗炎和影響血栓形成的基因發(fā)揮多效性作用[9-10]。早期許多大型臨床試驗[11-14]已證明了貝特類藥物在致動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)性血脂異?;颊咧械娘@著意義。在已有證明中,無論貝特類藥物作為單藥治療還是與他汀聯(lián)合使用,始終與降低心血管事件的風(fēng)險相關(guān)[15],并且聯(lián)合治療在實現(xiàn)全面脂質(zhì)控制方面更有效,并可能導(dǎo)致進(jìn)一步的心血管風(fēng)險降低[13]。最近研究發(fā)現(xiàn),煙酸可通過促進(jìn)sirtuin1活性,從而增強線粒體脂肪酸氧化和減少TG合成[16]。有meta分析表明[17],在他汀類藥物中添加煙酸可顯著降低心血管風(fēng)險。隨后兩項大型實驗[18-19]發(fā)現(xiàn)盡管HDL-C和TG顯著改善,但并未明顯影響心血管結(jié)局指標(biāo)。

        肌肉疼痛和肌炎是他汀類/貝特類藥物治療中的一個共同問題[13-14]。最近的meta分析[20]報道了CVD一級預(yù)防中的他汀類藥物相關(guān)不良事件,包括肌肉問題、肝功能障礙、腎功能不全、糖尿病和眼部疾病。目前許多患者因這些自我報告的不良反應(yīng)而停藥,對現(xiàn)有治療的依從性差[21]。新型降脂藥物在一定程度上可提高了患者的依從性。

        2 新型降血脂藥物

        2.1 Omega-3脂肪酸

        Omega-3(ω-3)脂肪酸是一種膳食補充劑,其功能最重要的是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸以及新發(fā)現(xiàn)的二十二碳五烯酸,多存在于海鮮、補充劑和濃縮藥物制劑中[22]。ω-3脂肪酸可通過降低TRLs[23],通過增加抗炎因子、血管舒張和抗凝信號分子的產(chǎn)生,從而減少炎癥、對抗血栓形成和穩(wěn)定AS斑塊[24],還可通過細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的改變,從而發(fā)揮抗心律失常作用[25]。2002年美國科學(xué)聲明[26]建議增加膳食攝入量2~4 g/d,用于醫(yī)生的監(jiān)督下的TG降低治療。

        2011年一項綜述為ω-3脂肪酸是降低心臟死亡風(fēng)險的生物活性化合物,食用魚或魚油可降低CVD人群的冠心病死亡率提供了依據(jù)[27]。然而在一級預(yù)防的VITAL試驗[28]中,ω-3脂肪酸并未導(dǎo)致不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)主要終點顯著降低,但可致心肌梗死減少。然而,在已確診的CVD或者CVD高風(fēng)險的高TG患者試驗[29]中,試驗組MACE發(fā)生率顯著降低[17.2%vs.22.0%,(HR:0.75,95%CI:0.68~0.83,P=0.001)],在心血管死亡,心肌梗死和卒中的次要終點也顯著降低。

        最近,STRENGTH[30]試驗進(jìn)一步為使用ω-3脂肪酸制劑來不能減少高?;颊叩腗ACE提供了依據(jù),同時觀察到藥物相關(guān)不良事件更常見(22.2%vs.12.9%),其中報道24.7%胃腸道不良事件,新發(fā)心房顫動率增加[2.2%vs.1.3%,(HR:1.69,95%CI:1.29~2.21,P<0.001)]。目前,即使有大型試驗未發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸與CVD或任何重大血管事件有顯著關(guān)聯(lián),但仍有指南提倡使用海洋來源的ω-3脂肪酸補充劑來預(yù)防CVD患者M(jìn)ACE[31]。目前相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)仍然不一致,因此需要更多地了解臨床適應(yīng)癥以及有效配方和劑量。

        2.2 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/可欣9型抑制劑

        前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/可欣9型(proprotein convertase subtilisin-kexin type 9,PCSK9)是一種肝細(xì)胞合成的絲氨酸蛋白酶,在血液中與低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)結(jié)合,進(jìn)入肝細(xì)胞,伴隨LDL受體進(jìn)入溶酶體降解,導(dǎo)致循環(huán)LDL-C增加[32-33]。

        Evolocumab等[34]是針對PCSK9的單克隆抗體,可降低LDL-C以及高危患者的心血管風(fēng)險,并且一定程度上可增加患者依從性,目前已被批準(zhǔn)作為確診CVD和/或家族性高膽固醇患者的輔助治療[36]。一項3期心血管結(jié)局研究試驗[34]對27 564例CVD患者進(jìn)行了Evolocumab與安慰劑對照,與強化他汀治療相比,服用Evolocumab 48周后的家族性高膽固醇患者LDL-C中位數(shù)從92 mg/dl降至30 mg/dl,復(fù)合MACE發(fā)生率的絕對風(fēng)險降低1.5%(P<0.001)。同時有研究表明[35],Alirocumab具有類似的降低(LDL-C降低>50%)和心血管結(jié)局結(jié)果。PCSK9抑制劑作為單藥或聯(lián)合他汀治療顯著降低LDL-C的同時可將Lp(a)濃度降低20%至25%[37]。最新研究發(fā)現(xiàn),在急性MI患者中,高強度他汀治療聯(lián)合Alirocumab可導(dǎo)致52周后非梗死相關(guān)動脈的冠狀動脈斑塊消退顯著增加[38]。

        Inclisiran是一種短鏈合成小干擾核糖核酸,通過與肝細(xì)胞中的PCSK9mRNA結(jié)合,抑制PCSK9產(chǎn)生,從而降低LDL-C水平[39]。ORION-1研究[40]證明Inclisira降低LDL-C>50%,具有理想的安全性及額外的持續(xù)藥效作用,因此增加了患者依從性。目前ORION-9、ORION-10和ORION-11研究評估了Inclisiran的長期療效和耐受性,其中期分析結(jié)果顯示,在第210天時,實驗組的LDL-C降低了51%[41]。目前Inclisiran針對長期MACE影響尚未可知,ORION-4的試驗正在進(jìn)行,預(yù)計2026年結(jié)束試驗。

        Fitzgerald等[42]報告的一項I期試驗中發(fā)現(xiàn)在單劑量階段,最常見的不良事件是咳嗽、肌肉骨骼疼痛和鼻咽炎(11%);而多劑量階段,最常見的是頭痛(18%),背痛和腹瀉(15%)和鼻咽炎(12%)。ORION-7[43]所有參與者都完成了研究并納入了安全性數(shù)據(jù)分析,最常見的不良事件與I期研究結(jié)果一致。

        2.3 反義寡核苷酸

        反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASO)是一類單鏈或雙鏈小合成核酸聚合物,可用于調(diào)節(jié)基因表達(dá),RNA靶向療法代表了化學(xué)修飾ASO藥物的新平臺[44]。

        Pelacarsen是目前用核糖核酸治療抑制肝細(xì)胞中Lp(a)的產(chǎn)生,從而降低血漿Lp(a)水平的有效的解決方案。2期臨床試驗表明[45],pelacarsen使平均Lp(a)水平降低了80%,使98%的受試者血漿Lp(a)水平達(dá)到<125 nmol/L。以心血管終點事件為研究目的的全球3期實驗正在進(jìn)行中,進(jìn)一步明確Lp(a)的大幅度下降是否會帶來心血管事件的減少。

        AKCEA-APO(a)-LRx是一種以LP(a)mRNA為靶點的第二代ASO。一項2a期試驗[46]表明Lp(a)與CVD風(fēng)險增加密切相關(guān)。在納入286例Lp(a)水平升高的CVD患者的一項臨床試驗[47]中,AKCEA-APO(a)-LRx以劑量依賴性方式降低CVD患者中Lp(a)水平,同時表現(xiàn)出了良好的安全性。

        APOCⅢ是TRL代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[48]。AKCEAAPOCⅢ-LRx作為第二代ASO,靶向肝臟,選擇性地抑制APOCⅢ合成,從而增加肝細(xì)胞清除TRL及TRLs,使TG、極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)水平降低而HDL-C水平升高。一項1/2a期研究[49]發(fā)現(xiàn),在單劑量以及多劑量隊列中,AKCEA-APOCⅢ-LRx治療高TG受試者致APOCⅢ、TG、總膽固醇、APO-B、非HDL-C以及VLDL-C顯著降低,且具有良好的安全性和耐受性。AKCEA-APOCⅢ-LRx 2期試驗[50]進(jìn)一步為CVD及高風(fēng)險患者APOCⅢ、TG和TRL的降低程度以及安全性和耐受性提供了依據(jù),但該實驗不適用于臨床終點。未來需要進(jìn)一步解決靶向APOCⅢ是否會減少心血管事件。

        同樣ARO-APOCⅢ靶向沉默APOCⅢmRNA。在1期和2期臨床研究中能降低TG達(dá)75%,且效果持續(xù)長達(dá)16周,同時降低LDL-C達(dá)25%,HDL-C水平升高達(dá)75%[51]。

        2.4 血管生成素樣蛋白3

        血管生成素樣蛋白3(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL3)作為目前新興的靶點,是脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶的抑制劑,是參與VLDL和HDL代謝的關(guān)鍵酶。ANGPTL3中的功能喪失突變與脂質(zhì)和葡萄糖代謝的有益作用以及冠狀動脈疾病風(fēng)險的降低有關(guān)[52-53]。目前針對該藥物大型試驗較少,Graham等[54]在ANGPTL3-LRx實驗中發(fā)現(xiàn),靶向小鼠ANGPTL3 ASO延緩了小鼠AS的進(jìn)展和致AS脂蛋白水平的降低。使用相同的策略靶向人類ANGPTL3 ASO降低了人類AS脂蛋白的水平,同時有實驗研究[55]證明ANGPTL3是ASCVD事件的獨立預(yù)測因子。人類遺傳和臨床研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL3功能喪失突變的雜合子攜帶者患CHD風(fēng)險降低了34%~39%,而ANGPTL3血漿濃度在人群中最低時的個體MI風(fēng)險降低了35%[52-56]。ANGPTL3是脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)劑,作為AS的靶標(biāo)具有相當(dāng)大的前景。

        Vupanorsen是一種N-乙酰半乳糖胺共軛的ASO,靶向肝臟,選擇性地抑制ANGPTL3蛋白質(zhì)合成,用于降低心血管風(fēng)險和治療重度高TG血癥。在一項2a期試驗中[57],在高脂血癥、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者中,與安慰劑組相比,Vupanorsen 80 mg Q4W降低了APOCⅢ(58%),RC(38%),總膽固醇(19%),非HDL-C(18%),HDL-C(24%)和APO-B(9%),并且報告的最常見的不良反應(yīng)通常是輕度的注射部位的不良事件。Vupanorsen可以產(chǎn)生有利的脂蛋白譜,并為降低殘余心血管風(fēng)險提供潛在的策略。

        2.5 ATP檸檬酸裂解酶抑制劑

        ATP檸檬酸裂解酶是肝臟膽固醇合成過程中的關(guān)鍵酶。貝派地酸通過抑制ATP檸檬酸裂解酶,能夠降低肝臟中LDL-C的合成,引發(fā)LDL受體的表達(dá)水平上升,從而降低血液中的LDL-C水平[58]。Banach等[59]匯集了4項3期臨床試驗數(shù)據(jù)分析表明,在高膽固醇血癥患者的長期隨訪中,接受最高耐受劑量的他汀治療聯(lián)合貝派地酸能夠?qū)DL-C水平進(jìn)一步降低17.8%,在無法耐受他汀治療的患者中,能夠?qū)DL-C水平降低24.5%。而且,對于同時有糖尿病的患者,貝派地酸在治療12周后將糖化血紅蛋白水平降低0.19%,對非HDL-C、總膽固醇、APO-B和高敏感性C反應(yīng)蛋白水平的降低更大,同時其不良反應(yīng)表現(xiàn)為血尿酸水平升高(2.1%)、痛風(fēng)(1.4%)、腎小球濾過率降低(0.7%)和肝酶水平升高(2.8%)。

        3 結(jié)語

        降低LDL-C水平是改變ASCVD病程進(jìn)展最有效的干預(yù)措施,然而,盡管LDL-C降低藥物在減少不良CVD事件方面取得了成功,但在積極治療的患者中,ASCVD仍存在相當(dāng)大的殘留風(fēng)險。近年來,對ASCVD危險因素的研究重點已從LDL-C的影響轉(zhuǎn)向識別LDL-C以外的其他致ASCVD的因素。Lp(a)是血液中的一種促AS分子,其水平由遺傳學(xué)強烈決定,Lp(a)的顯著降低為數(shù)百萬患有Lp(a)明顯升高的人降低ASCVD相關(guān)事件風(fēng)險提供了希望。新興的降脂療法正在飛速進(jìn)步,ANGPTL3和APOCⅢ靶向藥物在最近的臨床試驗中也顯示出驚人的降脂效果[60],但是,需要更全面的安全性和有效性數(shù)據(jù)。在這我們評估了目前降脂藥物臨床療效,以及概述了最新研究的進(jìn)展。因此,未來的研究需要進(jìn)一步確定對心血管結(jié)局最有效的措施。

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