宋雯

漆黑森林中，一群群閃著明黃亮光的小生靈翩翩起舞；浩瀚深海中，一盞盞五光十色的“小燈籠”來(lái)往穿梭，這些會(huì)發(fā)光的生物撕碎了黑暗的一角。

2008年，三名科學(xué)家找到了生物發(fā)光的秘密武器——綠色熒光蛋白（GFP），從此，發(fā)光不再是螢火蟲(chóng)、深海魚等生物的專屬，那些原本不發(fā)光的生物也能發(fā)出自己的光芒了。更讓人興奮的是，熒光還照亮了許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的黑暗，給絕癥患者帶來(lái)了一抹微光。

發(fā)現(xiàn)熒光蛋白

美國(guó)西岸的太平洋中，生活著一種水母，叫作維多利亞多管發(fā)光水母，它平時(shí)是一只透明色的普通水母，但是它在受到驚嚇時(shí)，傘狀體的底部會(huì)亮起一圈綠色的熒光，活像一盞圓形的LED燈。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，維多利亞水母與螢火蟲(chóng)的發(fā)光原理很相似，它們都有一類被稱作螢光素的化學(xué)物質(zhì)，螢光素在熒光素酶的催化下與氧氣發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中消耗能量，釋放光子，光子進(jìn)入眼睛，就轉(zhuǎn)化成了我們看到的可見(jiàn)光。

但維多利亞水母發(fā)出的綠光與螢火蟲(chóng)的黃光為什么不一樣呢？這是因?yàn)榫S多利亞水母有一種被稱為綠色熒光蛋白（GFP）的神器，GFP不需要酶的催化和其他反應(yīng)條件，當(dāng)有紫外線和藍(lán)色光等光源照射到GFP時(shí)，它就會(huì)發(fā)出綠色的光。因此，維多利亞水母通過(guò)熒光反應(yīng)發(fā)出藍(lán)光，藍(lán)光被GFP吸收，就反射出了我們看到的綠光。

1974年，日本科學(xué)家下村脩和美國(guó)科學(xué)家約翰遜等人從維多利亞水母的體內(nèi)提取出了GFP。找到了GFP后，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將GFP的基因轉(zhuǎn)到其他生物體內(nèi)，當(dāng)有紫外線或藍(lán)光照射時(shí)，其他生物也能發(fā)出綠光。1994年，美國(guó)華裔科學(xué)家錢永健改造了GFP的結(jié)構(gòu)，使得它能反射出彩虹般多彩的顏色。

從此，科學(xué)家們獲得了一種“跟蹤神器”，只要在不同細(xì)胞中轉(zhuǎn)入不同的GFP基因，就能同時(shí)追蹤不同組織細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)育和轉(zhuǎn)移過(guò)程，這樣，許多疾病的發(fā)展過(guò)程，就變得“肉眼可見(jiàn)”了。

追蹤疾病發(fā)展

阿爾茲海默癥俗稱老年癡呆，它是一種由于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊引起認(rèn)知障礙、記憶喪失等癥狀的神經(jīng)疾病。我們現(xiàn)在說(shuō)起病因很簡(jiǎn)單，但如果沒(méi)有GFP的幫助，也許科學(xué)家到現(xiàn)在還不知道阿爾茲海默癥的病因。

1907年，德國(guó)科學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茲海默首次發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默癥的病原體，他在一個(gè)過(guò)世的患者的腦中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元中的纏繞在一起的蛋白質(zhì)。但是這些蛋白質(zhì)為什么會(huì)纏繞在一起，它們發(fā)生了什么變化，根本無(wú)從得知。1988年，劍橋大學(xué)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥患者大腦中纏繞的蛋白質(zhì)是一種細(xì)絲狀的Tau蛋白，從此，許多科學(xué)家都開(kāi)始探索Tau蛋白的致病機(jī)制，其中，熒光蛋白技術(shù)幫了大忙。

2016年，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究小組用熒光蛋白標(biāo)記跟蹤并比較了正常大鼠和Tau蛋白突變的大鼠的海馬區(qū)神經(jīng)元，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變的Tau蛋白并不會(huì)發(fā)生聚集，反而比正常的Tau蛋白更短，更容易從樹(shù)突上脫落。他們認(rèn)為，是變短的Tau蛋白無(wú)法執(zhí)行正常功能才引起了阿爾茲海默癥。

但美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)卻有不同看法。2019年，他們給Tau蛋白“裝上”了改造過(guò)的GFP，只有那些錯(cuò)誤折疊和聚集的Tau蛋白才會(huì)讓GFP暴露出來(lái)，從而發(fā)出熒光。結(jié)果從病人腦中提取出來(lái)的神經(jīng)元出現(xiàn)了許多熒光點(diǎn)，這表明阿爾茲海默癥的病因確實(shí)與Tau蛋白的錯(cuò)誤折疊脫不開(kāi)關(guān)系。

阿爾茲海默癥的病因到現(xiàn)在仍然沒(méi)有定論，但相信GFP發(fā)出的熒光終將指引我們找出真相，同時(shí)也會(huì)照亮我們尋找特效藥的道路。而且，不只對(duì)阿爾茲海默癥的研究有作用，在心血管疾病等器官病變、艾滋病等病毒性疾病的病因追蹤中，GFP同樣有重要作用。

引爆腫瘤細(xì)胞

除了能給細(xì)胞們?nèi)旧?，熒光蛋白還能成為“放大鏡”，將光能聚集在壞細(xì)胞上，最終引爆它們。英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的腫瘤學(xué)家西奧多西斯·特奧多索就運(yùn)用這個(gè)方法殺死了癌細(xì)胞。

光動(dòng)力療法是一種利用光敏劑和激光高效地殺滅腫瘤細(xì)胞的方法。醫(yī)生們先將光敏劑注射到血液中，癌細(xì)胞能比正常細(xì)胞吸收更多光敏劑，然后用激光照射病灶。在激光的作用下，光敏劑會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，釋放活性氧殺死癌細(xì)胞。此前，特奧多索一直在嘗試用光動(dòng)力療法治療癌癥，但很快，光動(dòng)力療法的局限就暴露了：激光不能照入皮下1厘米以下的地方，也就是說(shuō)它對(duì)身體內(nèi)部的腫瘤和已擴(kuò)散的癌細(xì)胞作用都不大。

如何擴(kuò)大光動(dòng)力療法的作用范圍呢？特奧多索冥思苦想，這時(shí)候熒光蛋白又幫了大忙。他的研究團(tuán)隊(duì)將螢火蟲(chóng)的熒光素酶基因和熒光素基因都轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，這樣癌細(xì)胞就變成了一個(gè)個(gè)會(huì)發(fā)出黃光的“小燈泡”，當(dāng)對(duì)這種黃光敏感的光敏劑被注射入血管時(shí)，它會(huì)自發(fā)在發(fā)出黃光的癌細(xì)胞附近發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，殺死癌細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證實(shí)，這個(gè)被稱為“螢火蟲(chóng)技術(shù)”的方法對(duì)殺死前列腺癌的癌細(xì)胞是有效的。

現(xiàn)在，特奧多索團(tuán)隊(duì)還在尋找殺傷作用更強(qiáng)的光敏劑，比如一種只對(duì)藍(lán)光敏感的光敏劑，它被證實(shí)對(duì)腦癌癌細(xì)胞也有很強(qiáng)的殺傷力。最近，巴西圣保羅大學(xué)的生物學(xué)家在巴西大西洋森林中找到了一種會(huì)發(fā)出藍(lán)色熒光的昆蟲(chóng)，它的熒光素基因也許將成為特奧多索裝到癌細(xì)胞上的下一個(gè)“燈泡開(kāi)關(guān)”。

小小的螢火蟲(chóng)，不起眼的發(fā)光水母，誰(shuí)能想到它們會(huì)給我們的醫(yī)學(xué)帶來(lái)這樣大的變化？

（亞白摘自《大科技》2020年第9期）