汪婉 祝杏園 薛麗欣 馬赟英 馮進慧

邢臺市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（1神經(jīng)內(nèi)科，2產(chǎn)科） 河北省 邢臺市 054000

癲癇影響著全世界范圍內(nèi)約0.5%至1.0%的人口［1］。它是一種慢性病，具有持久的癲癇發(fā)作易感性，可因多種突發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害激發(fā)，成人首次發(fā)作的癲癇往往為繼發(fā)性，常見的病因主要包括外傷、卒中、感染、代謝和遺傳等，但是目前仍有40%左右的患者發(fā)作原因不明。近年來，多項研究強調(diào)了自身免疫機制在癲癇中的作用［2-3］。自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）作為一種罕見的、與特異性自身抗體［4］相關的神經(jīng)炎性疾病引起了人們的關注。大約 70%的AE患者在急性期會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，部分患者甚至在早期常以反復癲癇發(fā)作作為疾病的唯一臨床表現(xiàn)。以癲癇為首發(fā)或主要癥狀的自身免疫性腦炎在臨床中難以識別，確診依賴于血清及腦脊液AE抗體檢測。AE所致的癲癇發(fā)作形式往往具有一定的特征性，治療首選免疫治療，對抗癲癇藥物反應較差，恢復期患者一般不需長期維持抗癲癇治療，與其他癲癇患者治療原則不同。因此，早期識別成人首次癲癇患者中的自身免疫性腦炎患者，早期予以免疫治療聯(lián)合抗癲癇藥物，具有重要意義。

資料及方法

一、研究對象

選擇2015年10月至2021年9月期間因癲癇就診于邢臺市人民醫(yī)院的符合標準的成人患者100例。男性58例，女性42例，發(fā)病年齡16～75歲。納入標準：(1)年齡≥16歲，依據(jù)2017年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILEA）發(fā)表的癲癇發(fā)作及癲癇分類修訂指南診斷為癲癇發(fā)作。(2)既往無癲癇發(fā)作病史。(3)經(jīng)影像學及實驗室檢查排除腦卒中、腦腫瘤、遺傳代謝病、腦萎縮及外傷性疾病等明確病因。(4)研究期間行血液及腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測（間接免疫熒光法）（首次發(fā)作時檢測或病情復發(fā)時檢測）。排除標準：(1)既往有病因明確的癲癇發(fā)作史。(2)入院時癲癇發(fā)作病因明確，如影像或血液學檢查提示腦卒中、腦腫瘤、遺傳代謝病、腦萎縮及外傷性疾病等。(3)由高熱、高/低血糖、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能異常等引起的表現(xiàn)為非癲癇性持續(xù)抽搐的其它疾病。(4)資料不全或不同意納入研究者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患者或家屬簽署知情同意書。

二、方法

采用回顧性橫斷面研究，收集患者的臨床資料。檢測抗體陽性患者納入抗體陽性組，其中依據(jù)檢測時間分為早期診斷組和延遲診斷組，首發(fā)癲癇時檢測陽性者為早期診斷組，首發(fā)癲癇時未送檢抗體，在本項研究期間反復因活動性癲癇或其他相關癥狀住院時化驗抗體陽性者為延遲診斷組。整理患者年齡、性別、病史、臨床特征、影像學資料及腦電圖等資料，并進行6個月以上的隨訪觀察。

三、觀察指標

(1)患者血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體陽性率情況。(2)抗體陽性組患者的臨床特征、影像學表現(xiàn)及腦電圖表現(xiàn)。(3)早期診斷組和延遲診斷組比較：各組別患者的治療效果及預后（癲癇控制率、人均再住院次數(shù)）。癲癇控制情況：發(fā)作頻率減少75%以上，偶有發(fā)作癥狀，癥狀較輕，持續(xù)的時間較短，無嚴重的意識障礙為基本控制；發(fā)作頻率減少50%～75%，癥狀較輕，持續(xù)時間較短，無嚴重的意識障礙為顯效；發(fā)病頻率減少了50%～75%，發(fā)作時癥狀較重，持續(xù)時間較長，伴有嚴重的意識障礙為有效；發(fā)病頻率減少不足50%，發(fā)作時癥狀較重，持續(xù)的時間較長，或同時伴有嚴重的意識障礙為無效。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對本次研究所得到的數(shù)據(jù)進行處理，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M(IQR)］表示，比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，比較采用檢驗。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、抗體陽性率及抗體陽性患者一般人口學資料

100例送檢血清或腦脊液的患者中，23例呈陽性，陽性率為23%。中位發(fā)病年齡為34歲，56.5%（13/23例）為男性。其中抗N -甲基-D -天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體5例，富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白 1 （leucinerich glioma inactivated 1，LGI1）抗體 4 例，抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase 65, GAD65）抗體3例，γ-氨基丁酸B受體（γ-amino-butyric acid-B receptor, GABABR）抗體 1 例，抗 IgLon 家族成員5 （IgLon5）抗體1例，抗髓鞘少突膠質(zhì)蛋白（myelin oligodendrocyte globulin, MOG）抗體 9 例。

二、抗體陽性患者癲癇控制率及人均再住院次數(shù)

23例抗體陽性患者，早期診斷組15例，73.3%的患者達到基本控制，6.7%的患者無效。延遲診斷組8例，12.5%的患者達到基本控制，62.5%的患者無效。兩組癲癇控制情況及人均再住院次數(shù)比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 23例抗體陽性患者癲癇控制率及人均再住院次數(shù)比較

三、23例抗體陽性患者的臨床特征

(1)癲癇發(fā)作類型：全面強直-陣攣發(fā)作最為常見（69.6%，16/23例），其次為局灶運動性發(fā)作、局灶非運動性發(fā)作，局灶運動性發(fā)作繼發(fā)全面強直-陣攣發(fā)作，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。(2)伴發(fā)癥狀：精神癥狀最常見，包括胡言亂語、幻覺、躁動不安、攻擊行為等。其他還有認知障礙、失語、面-臂肌張力障礙（faciobrachial dystonic seizures, FBDS）等，其中FBDS均見于LGI1抗體腦炎患者。MOG抗體腦炎的伴發(fā)癥狀較多，有發(fā)熱、頭痛、視力下降、頭暈等。(3)顱腦MRI檢查：56.5%（13/23例）的患者發(fā)現(xiàn)異常，表現(xiàn)為病變部位T2-FLAIR略高信號，以顳葉/海馬最易受累；在MOG抗體腦炎中，顱內(nèi)病灶分布范圍相對廣泛，除顳葉/海馬比較容易受累外，額葉也比較容易累及，其他還包括頂葉、枕葉、橋臂等，部分患者存在多個部位受損。(4)EEG檢查：95.7%（22/23例）的患者發(fā)現(xiàn)異常，其中5例存在異常δ節(jié)律，主要見于NMDAR抗體腦炎患者。3例捕捉到1次或多量發(fā)作期圖形。7例為非特異性改變，表現(xiàn)為彌散的慢波活動。(5)腦脊液：僅4例患者存在腦脊液壓力增高，均見于抗MOG抗體腦炎患者。60.9%（14/23例）患者腦脊液白細胞呈輕度增多，39.1%（9/23例）患者腦脊液蛋白輕度增高。見表2。

表2 23例抗體陽性患者的臨床特征

討 論

AE是近年來隨著神經(jīng)免疫學發(fā)展而提出的臨床新概念，自2007年首例NMDAR抗體腦炎病例被報道以來，一系列抗神經(jīng)元細胞表面抗體（主要包括LGI1抗體、GABABR抗體、抗接觸蛋白相關蛋白 2（contactin associated protein-like 2）抗體等或細胞內(nèi)抗體（主要包括Hu抗體、GAD 抗體、CV2/CRMP5 抗體等）被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，全球范圍內(nèi)自身免疫性腦炎病例報道也逐年增多。AE主要機制與針對細胞外和細胞內(nèi)神經(jīng)元靶點的抗體有關［5-6］。近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多新的自身抗原靶點，這些抗原通常是關鍵的突觸蛋白、離子通道或受體，這意味著細胞外區(qū)域靶向自身抗體可能直接調(diào)節(jié)關鍵的生理過程。這些抗體通常通過三種機制殺死神經(jīng)細胞：興奮毒性、活性氧和補體固定，并誘導和/或促進腦損傷、癲癇和行為障礙［7］。這些患者表現(xiàn)出各種各樣的神經(jīng)病學特征，并通常對免疫治療有良好反應。因此，這些疾病通常被認為是“不容錯過”的診斷。

癲癇發(fā)生在大多數(shù)自身免疫性腦炎患者中，屬于急性癥狀性或誘發(fā)性發(fā)作，盡管癲癇發(fā)作并不總是首發(fā)癥狀，但在疾病的急性或早期階段，大多數(shù)患者都會出現(xiàn)［8-10］，發(fā)生率可高達60%～100%［7］。許多研究表明，AE相關的癲癇發(fā)作已經(jīng)成為繼發(fā)性癲癇的一個重要病因。本研究中100例不明原因的首次癲癇發(fā)作患者中，23例AE抗體陽性，占23%，與文獻研究結果相近［11］。綜合本研究結果及文獻復習，癲癇發(fā)作時的癥狀在不同自身抗體介導的患者之間有所不同，這可能有助于確定個體自身抗體。例如LGI1抗體腦炎患者會出現(xiàn)特異性的FBDS，本研究中的4例LGI1抗體腦炎患者中有3例均出現(xiàn)FBDS。有研究發(fā)現(xiàn)，局灶繼發(fā)全面強直-陣攣發(fā)作是AE最常見的發(fā)作類型［12］，然而本研究中的23例抗體陽性患者中，全面強直-陣攣發(fā)作最為常見（69.6%），其次為局灶運動性發(fā)作、局灶非運動性發(fā)作，局灶繼發(fā)全面強直-陣攣發(fā)作，有1例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，系抗GABABR抗體腦炎。這可能系患者癲癇發(fā)作起始時刻未被觀察到或是觀察者描述病史不準確相關。

本研究發(fā)現(xiàn)，有56.5%的抗體陽性患者頭顱MRI異常，表現(xiàn)為病變部位T2-FLAIR略高信號，以顳葉和海馬最多見，與文獻報道一致［13］。在本研究9例MOG抗體腦炎中，顱內(nèi)病灶分布范圍相對廣泛，除顳葉/海馬外，額葉、頂葉、枕葉、橋臂等部位也可見病灶，這在AE的影像表現(xiàn)中比較具有特征性。

AE相關癲癇發(fā)作的腦電圖表現(xiàn)通常缺乏特異性，局灶或彌散性慢波是其最常見的腦電圖形式，部分可見癲癇活動［14］。δ刷被認為是NMDAR抗體腦炎特征性的腦電圖表現(xiàn)形式，可見于約33%的患者中［15］。本研究中的AE患者95.7%（22/23例）的腦電圖發(fā)現(xiàn)異常，7例表現(xiàn)為不具特異性的彌散的慢波活動。5例存在異常δ節(jié)律，其中3例見于NMDAR抗體腦炎患者，另外1例見于GAD抗體腦炎患者，1例見于MOG抗體腦炎患者。

在大多數(shù)AE患者中，癲癇發(fā)作常伴發(fā)其他癥狀，包括認知功能障礙、行為改變、意識水平下降、運動和睡眠障礙或自主神經(jīng)功能障礙。本研究AE患者中，伴發(fā)精神癥狀最常見，包括胡言亂語、幻覺、躁動不安、攻擊行為等。其他還有認知障礙、失語等。MOG抗體腦炎的伴發(fā)癥狀較多，有發(fā)熱、頭痛、視力下降、頭暈等。這可能與MOG抗體腦炎顱內(nèi)病灶分布較為廣泛有關。

AE遺留的神經(jīng)功能缺損癥狀可能包括認知功能障礙和持續(xù)性癲癇發(fā)作。在AE患者中，導致不良預后（死亡）的主要原因為全面性癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)?？傮w而言，70%～80%的AE患者對免疫治療有反應［16-17］。早期免疫和抗癲癇藥物聯(lián)合治療可明顯縮短達到發(fā)作緩解的時間，總體治療敏感性為：聯(lián)合治療優(yōu)于單免疫治療優(yōu)于單AEDs治療，除抗GABABR抗體腦炎外，其他類型的AE可能不需要長期使用抗癲癇藥物［13］。因此，早期識別新發(fā)癲癇患者中的自身免疫性腦炎患者，早期予以免疫治療，是改善伴有癲癇樣發(fā)作的自身免疫性腦炎患者預后的關鍵措施，也是阻止腦炎后自身免疫性癲癇形成的重要的預防性因素［18］。