高克非, 曾根, 袁爍, 盧如玲, 李思瑾, 杜苗苗, 趙二勇, 易莉莎, 劉雅瓊, 陳微微, 何小倩, 熊健, 卜亞麗, 邱嘉菡, 楊川子

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 1婦科， 5臨床數(shù)據(jù)中心(廣東廣州 510623)； 2海南省中醫(yī)院婦產(chǎn)科(海南海口 570203)； 3廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科(廣東廣州 510405)； 4廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科(廣東廣州 510378)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是婦科的常見(jiàn)病和多發(fā)病，在生育年齡婦女中的發(fā)病率約10%，并且有一定的惡變風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥是子宮內(nèi)膜異位癥中占比例較高的病理類型，以疼痛、不孕、盆腔包塊以及糖抗原125(CA-125)升高為主要臨床表現(xiàn)，其診治一直是中、西醫(yī)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。為降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，國(guó)內(nèi)外指南，包括中醫(yī)指南均推薦對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者手術(shù)后進(jìn)行藥物的長(zhǎng)期管理，且口服避孕藥和中醫(yī)藥是西醫(yī)專家共識(shí)和中醫(yī)指南各自的推薦用藥[3-4]。已故廣州中醫(yī)藥大學(xué)羅元愷教授首創(chuàng)的“羅氏內(nèi)異方”是嶺南羅氏婦科經(jīng)典藥方之一，具有活血化瘀、行氣止痛、軟堅(jiān)散結(jié)之功效，治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效肯定。但“羅氏內(nèi)異方”與西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)一線維持用藥“口服避孕藥”是否具有等效的術(shù)后維持治療效果，一直缺乏二者的直接對(duì)照研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此本課題組設(shè)計(jì)了 “羅氏內(nèi)異方”與短效口服避孕藥在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后維持治療中的中西醫(yī)對(duì)照研究，以期通過(guò)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更加準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí) “羅氏內(nèi)異方”在子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后維持治療中的應(yīng)有價(jià)值，從而使“羅氏內(nèi)異方”能夠更好地為廣大子宮內(nèi)膜異位癥患者服務(wù)。Ⅲ期病例的相關(guān)研究結(jié)果作者另有文章進(jìn)行報(bào)道，本文主要對(duì)Ⅳ期病例的研究結(jié)果進(jìn)行匯報(bào)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本課題納入2021年1月1日至10月31日廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、海南省中醫(yī)院等4家國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫病例作為研究對(duì)象，分為西醫(yī)的口服避孕藥組和中醫(yī)的羅氏內(nèi)異方組兩個(gè)治療組。口服避孕藥組病例由西醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行入組，羅氏內(nèi)異方組病例由中醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行入組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)(穗婦兒科倫批字【2020】第02701號(hào))，并獲得廣東省中醫(yī)藥局科研立項(xiàng)。所有患者簽訂臨床研究知情同意書。

入組患者登記的基線指標(biāo)包括：年齡、身高、體重、月經(jīng)初潮年齡、人流史、分娩史、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐、術(shù)前CA125、病灶體積(按橢球體積公式計(jì)算，V=4/3πabc)、術(shù)前抗苗勒管激素(AMH)、卵巢子宮內(nèi)膜異位癥美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)評(píng)分、疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score, VAS)疼痛評(píng)分、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)出血量等。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用手術(shù)病理診斷，所有患者經(jīng)腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)的手術(shù)標(biāo)本送病理檢查，明確診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。手術(shù)分期采用國(guó)際公認(rèn)的ASRM分期[1, 5]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：子宮內(nèi)膜異位癥為血瘀癥范疇，采用相關(guān)指南推薦的中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)活血化瘀委員會(huì)2016年制定的實(shí)用血瘀癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡20～40歲；(2)初治病例；(3)病灶為單側(cè)卵巢巧克力囊腫；(4)獲得手術(shù)后病理確診且ASRM分期為Ⅳ期；(5)患者中醫(yī)辨證均為“血瘀癥”；(6)術(shù)后半年內(nèi)無(wú)生育要求且同意采取避孕措施；(7)愿意參與本研究并能夠遵醫(yī)囑定期復(fù)診、配合隨訪。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并有深部浸潤(rùn)型內(nèi)異癥及子宮腺肌癥者；(2)處于妊娠期和哺乳期者；(3)西醫(yī)治療組有口服避孕藥禁忌證者；(4)有心、肺、肝、胰、腎、胃腸等器官的內(nèi)科合并癥者。

1.2.4 脫落及刪除標(biāo)準(zhǔn) (1)未能嚴(yán)格遵醫(yī)囑完成術(shù)后6個(gè)月的服藥計(jì)劃者；(2)遵醫(yī)囑完成了服藥計(jì)劃，但隨診復(fù)查指標(biāo)資料不完善者；(3)意外懷孕者；(4)主動(dòng)退出研究者；(5)失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)方式 兩組手術(shù)治療方面均采用“腹腔鏡下患側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥病灶剝除術(shù)”。病灶剝除后卵巢皮質(zhì)的止血均采用縫合止血，禁止電凝止血。

1.3.2 術(shù)后用藥 兩組均于術(shù)后排氣后給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)“抑那通”第一次皮下注射，28 d后給予第二針皮下注射，共注射兩針?？诜茉兴幗M在第二針抑那通注射后1個(gè)月后開始給予短效口服避孕藥“屈螺酮炔雌醇片Ⅱ”，1次/d，每次1片，連用6個(gè)月。羅氏內(nèi)異方組在第二針抑那通注射后1個(gè)月后開始給予口服羅氏內(nèi)異方中成藥湯劑(廣中醫(yī)一附院院內(nèi)制劑名稱：益母調(diào)經(jīng)化瘀合劑，由益母草、牡蠣、土鱉蟲、桃仁、延胡索、海藻、烏梅、臺(tái)烏、川芎、浙貝母、山楂、丹參、蒲黃、五靈脂等14味中藥組成。)3次/d，每次15 mL，連用6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 觀察指標(biāo)的具體項(xiàng)目 包括CA-125、AMH、VAS、婦科彩超、子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)率等5個(gè)指標(biāo)。

1.4.2 觀察指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn) AMH、CA-125、疼痛VAS評(píng)分、婦科彩超等4項(xiàng)的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)為：手術(shù)前1天以及術(shù)后第2、4、6、8個(gè)月月經(jīng)來(lái)潮的第5天各檢測(cè)1次。

1.4.3 子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的判定標(biāo)準(zhǔn) 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)沒(méi)有非常明確的量化判斷標(biāo)準(zhǔn)。2021年12月我國(guó)《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南(第3版)》對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的定義是：子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)，是指經(jīng)規(guī)范的手術(shù)和藥物治療，病灶縮小或消失以及癥狀緩解后再次出現(xiàn)臨床癥狀且恢復(fù)至治療前的水平或加重，或再次出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥病灶[1]。因本課題研究病種為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥，故本課題對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的判斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為：復(fù)查間隔至少1個(gè)月的、連續(xù)2次及以上的B超提示卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的再次出現(xiàn)，可伴或不伴CA-125再次升高和疼痛的再次出現(xiàn)。子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)率計(jì)算方法為：子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)病例數(shù)/全組病例數(shù)×100%。研究路徑見(jiàn)圖1。

圖1 研究路徑

2 結(jié)果

2.1 觀察對(duì)象的入組情況 經(jīng)課題的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，初始共有136例患者進(jìn)入研究，口服避孕藥組和羅氏內(nèi)異方組各有62例和74例。因未能遵醫(yī)囑完成術(shù)后服藥計(jì)劃或雖完成了服藥計(jì)劃但隨診復(fù)查資料不完善者口服避孕藥組和羅氏內(nèi)異方組分別有6例和7例，因意外懷孕而終止服藥者口服避孕藥組和羅氏內(nèi)異方組分別有0例和2例，主動(dòng)退出實(shí)驗(yàn)和失訪者口服避孕藥組和羅氏內(nèi)異方組分別有2例和1例，因此最終隨訪資料完整的入組病例共118例，其中，口服避孕藥組54例，羅氏內(nèi)異方組64例。兩組患者的基線情況如表1所示。兩組病例的各基線特征指標(biāo)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者的基線特征比較

2.2 術(shù)前、術(shù)后CA-125變化趨勢(shì) 兩組術(shù)后CA-125均呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢(shì)，且兩組重復(fù)測(cè)量資料曲線整體組間趨勢(shì)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.805) 。兩組術(shù)前CA-125差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.592)，術(shù)后2、4、6、8個(gè)月均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且羅氏內(nèi)異方組的中位數(shù)均高于口服避孕藥組。兩組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)CA-125與術(shù)前比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，且均在術(shù)后第2個(gè)月即開始差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組在術(shù)前、術(shù)后2、4、6、8個(gè)月CA-125檢測(cè)值比較 M(min～max) U/mL

2.3 術(shù)前、術(shù)后VAS疼痛評(píng)分變化趨勢(shì) 兩組術(shù)后VAS評(píng)分均呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢(shì)，且兩組重復(fù)測(cè)量資料曲線整體組間趨勢(shì)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.833)。兩組VAS評(píng)分在術(shù)前和術(shù)后2、4、6、8個(gè)月均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值0.274～0.862)，但術(shù)后羅氏內(nèi)異方組VAS均值均高于口服避孕藥組。兩組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分與術(shù)前比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且均在術(shù)后第2個(gè)月即開始差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組在術(shù)前、術(shù)后2、4、6、8個(gè)月的VAS疼痛評(píng)分比較 分

2.4 兩組術(shù)后半年復(fù)發(fā)率的比較 術(shù)后8個(gè)月內(nèi)，口服避孕藥組2例復(fù)發(fā)，2例復(fù)發(fā)均為原病變同側(cè)，復(fù)發(fā)時(shí)間分別為術(shù)后 6個(gè)月和術(shù)后8個(gè)月。羅氏內(nèi)異方組4例復(fù)發(fā)，4例復(fù)發(fā)均為原病變同側(cè)，其中術(shù)后4個(gè)月復(fù)發(fā)2例、術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)2例。兩組術(shù)后8個(gè)月的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.393，P=0.530)。

2.5 術(shù)前、術(shù)后AMH變化趨勢(shì) 兩組AMH的術(shù)后各次檢測(cè)值均低于術(shù)前，且兩組重復(fù)測(cè)量資料曲線整體組間趨勢(shì)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.502)。兩組AMH在術(shù)前和術(shù)后2、4、6、8個(gè)月均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值0.316～0.925)。兩組的術(shù)后2、4、6、8個(gè)月的AMH均低于術(shù)前，其中口服避孕藥組的術(shù)后AMH與術(shù)前比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，羅氏內(nèi)異方組的術(shù)后AMH前三次檢測(cè)值與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后第四次AMH的AMH與術(shù)前比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組在術(shù)前、術(shù)后2、4、6、8個(gè)月的AMH檢測(cè)值 M(min～max)ng/mL

2.6 兩組不良事件的發(fā)生情況 本研究對(duì)各種藥物相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行了隨訪觀察，結(jié)果顯示，不良反應(yīng)在兩組的發(fā)生率均比較低，其中口服避孕藥組的乳房脹痛發(fā)生例數(shù)4例，發(fā)生率7.4%，經(jīng)期延長(zhǎng)及點(diǎn)滴出血發(fā)生例數(shù)5例，發(fā)生率9.3%，均高于羅氏內(nèi)異方組(0.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041,P=0.018)。而羅氏內(nèi)異方組的腹瀉發(fā)生例數(shù)3例，發(fā)生率4.7%，經(jīng)量增多的發(fā)生例數(shù)4例，發(fā)生率6.3%，均高于口服避孕藥組(0.0%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.249,P=0.124)。各種不良反應(yīng)經(jīng)繼續(xù)服藥觀察和適當(dāng)劑量調(diào)整均逐漸消失，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停止服藥的病例。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外指南包括中醫(yī)指南，均指出子宮內(nèi)膜異位癥需要術(shù)后給予長(zhǎng)期的藥物管理，從而降低復(fù)發(fā)率，盡量避免患者經(jīng)歷重復(fù)多次手術(shù)[3-4, 6]。本研究通過(guò)羅氏內(nèi)異方與口服避孕藥的直接對(duì)照研究，主要目的是為了說(shuō)明羅氏內(nèi)異方的術(shù)后維持治療價(jià)值。本課題對(duì)Ⅲ期卵巢子宮內(nèi)膜異位癥病例的研究結(jié)果已顯示，羅氏內(nèi)異方和口服避孕藥的術(shù)后半年的維持治療效果相當(dāng)，Ⅳ期病例是否也療效相當(dāng)呢？本研究圍繞著這一問(wèn)題進(jìn)行了進(jìn)一步的探討。在研究方案上，因Ⅳ期病例病情更為嚴(yán)重，因此采取了術(shù)后先給予兩針GnRH-a，然后再給予半年的羅氏內(nèi)異方或口服避孕藥的治療設(shè)計(jì)。有研究表明，GnRH-a停藥2個(gè)月時(shí)雌二醇等內(nèi)分泌指標(biāo)即與注射前無(wú)差異[7]，因此我們認(rèn)為本研究中術(shù)后第3～8個(gè)月的半年期間是觀察羅氏內(nèi)異方和口服避孕藥的有效對(duì)比觀察期。

針對(duì)維持治療效果的觀察指標(biāo)，本研究主要集中在CA-125、VAS疼痛評(píng)分以及觀察結(jié)束時(shí)的復(fù)發(fā)率三個(gè)方面，在此基礎(chǔ)上，本研究還觀察了這兩種治療方法對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的金標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)——“AMH”的影響。因此，本文將以上觀察結(jié)果一并匯報(bào)。

本文研究結(jié)果顯示，對(duì)Ⅳ期卵巢子宮內(nèi)膜異位癥病例，羅氏內(nèi)異方組和口服避孕藥組術(shù)后的CA-125和VAS疼痛評(píng)分均在術(shù)后迅速下降，與術(shù)前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，這首先是手術(shù)切除卵巢子宮內(nèi)膜異位癥病灶以及術(shù)后GnRH-a作用的結(jié)果，隨后序貫使用羅氏內(nèi)異方或口服避孕藥，隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，CA-125和VAS疼痛評(píng)分均呈進(jìn)行性下降的趨勢(shì)，兩組的重復(fù)測(cè)量資料的整體變化趨勢(shì)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較均沒(méi)有顯著性差異，P值分別為0.805和0.833。在術(shù)后8個(gè)月的觀察終點(diǎn)上，兩組的復(fù)發(fā)率分別為3.70%、6.25%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.530)。因此我們認(rèn)為，對(duì)Ⅳ期卵巢子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后8個(gè)月的維持治療上，羅氏內(nèi)異方和口服避孕藥療效相當(dāng)。國(guó)內(nèi)既往的多項(xiàng)研究表明，羅氏內(nèi)異方具有抑制抑制子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的作用[8]，本研究結(jié)果再次證明了羅氏內(nèi)異方的臨床療效，并且以口服避孕藥作為對(duì)照，循證醫(yī)學(xué)角度的說(shuō)服力更高。本研究中，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的CA-125兩組間比較和術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的VAS疼痛評(píng)分的兩組間比較均顯示羅氏內(nèi)異方組的監(jiān)測(cè)均值高于口服避孕藥組，這可能與羅氏內(nèi)異方組的基線ASRM評(píng)分更高有關(guān)。

AMH是一項(xiàng)反映女性卵巢儲(chǔ)備功能靈敏準(zhǔn)確的血清學(xué)指標(biāo)，目前判斷卵巢儲(chǔ)備功能的金標(biāo)準(zhǔn)[9- 10]。在對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響上，本研究中兩組術(shù)后AMH均低于術(shù)前，這首先也是手術(shù)造成的不良影響，其機(jī)制是卵巢子宮內(nèi)膜異位癥剝除手術(shù)會(huì)損失部分正常的卵巢組織[11-13]。兩組AMH重復(fù)測(cè)量資料的整體變化趨勢(shì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較P值為0.502，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的兩組間比較P值范圍0.316～0.925，也都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明羅氏內(nèi)異方和口服避孕藥對(duì)Ⅳ期患者術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能的影響沒(méi)有顯著性差異。國(guó)外有研究表明，口服避孕藥可以抑制卵泡的發(fā)育和消耗從而具有一定的卵巢儲(chǔ)備功能的保護(hù)作用[14-15]，具體體現(xiàn)是可使絕經(jīng)年齡推遲[16]。羅氏內(nèi)異方是否也具有一定的卵巢儲(chǔ)備功能保護(hù)作用呢？目前尚無(wú)相關(guān)研究證據(jù)，但羅氏內(nèi)異方具有調(diào)節(jié)免疫和改善微循環(huán)的作用機(jī)制，在不抑制排卵的情況下具有縮小包塊、緩解疼痛、促進(jìn)妊娠的臨床效果[8]，因此我們認(rèn)為羅氏內(nèi)異方是有可能具有保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能的作用的。兩組術(shù)后AMH與術(shù)前比較，口服避孕藥組均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，羅氏內(nèi)異方組多有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能也與羅氏內(nèi)異方組的基線ASRM評(píng)分更高、基線AMH更低有關(guān)。

在服藥觀察期間，兩組患者的整體依從性較好，口服避孕藥組和羅氏內(nèi)異方組最終各有87.1%(54/62)和86.5%(64/74)的病例完成全部服藥并隨診登記資料完全。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率均很低，經(jīng)繼續(xù)服藥觀察和適當(dāng)劑量調(diào)整均完成服藥計(jì)劃，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停止服藥的病例。這提示兩種治療方法都具有良好的安全性。

本研究尚存在一定的局限性和不足。比如觀察周期比較短，不足一年，藥物劑型一個(gè)為湯劑一個(gè)為片劑，無(wú)法做到盲法實(shí)驗(yàn)，以及受課題研究周期和研究經(jīng)費(fèi)所限樣本量不大。因此，本研究下一步的研究計(jì)劃將在盲法實(shí)驗(yàn)和延長(zhǎng)觀察周期上進(jìn)一步改進(jìn)，并擴(kuò)大樣本量，以期得到更好的臨床研究數(shù)據(jù)。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者均不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：本研究的課題設(shè)計(jì)為高克非，病例入組為曾根、袁爍、盧如玲、李思瑾、杜苗苗、趙二勇、易莉莎、劉雅瓊、 陳微微、卜亞麗，病例資料的匯總和統(tǒng)計(jì)學(xué)登記為何小倩、邱嘉菡，統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)為熊健、楊川子，論文撰寫、審校為高克非。