王建龍,段大為,劉博江,王赟赟,蘇 斌,劉迎午
心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是心內(nèi)科甚至是整個(gè)臨床中最常見的心律失常之一;發(fā)病機(jī)制主要是由于心房主導(dǎo)的折返環(huán)引發(fā)了相關(guān)問題,最終導(dǎo)致了心房律的紊亂。雖然非器質(zhì)性心臟疾病也會(huì)引發(fā)房顫發(fā)生,但是仍然發(fā)生在眾多器質(zhì)性心臟疾病之中。對(duì)于它引起的嚴(yán)重并發(fā)癥,如動(dòng)脈栓塞、心力衰竭和腦栓塞,嚴(yán)重地威脅了全球人民健康甚至是生命。因此,對(duì)于房顫的治療至關(guān)重要。眾所周知,射頻消融是治療房顫的最佳方案,其中肺靜脈或左心房與肺靜脈交界處是射頻的主要部位。同時(shí)研究也顯示,房顫折返環(huán)的發(fā)生機(jī)制與心臟相關(guān)的自主神經(jīng)活動(dòng)存在著非常密切的關(guān)系。自主神經(jīng)系統(tǒng)主要涵蓋迷走神經(jīng)和交感神經(jīng),二者之間既存在聯(lián)系又存在復(fù)雜關(guān)系。最新研究顯示,自主神經(jīng)的失衡可能是引發(fā)房顫出現(xiàn)的一個(gè)至關(guān)重要的因素。刺激與消融這兩種神經(jīng),能夠改變其電生理活性,對(duì)心律失常的發(fā)生起到抑制或誘發(fā)的作用,但兩種神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)聯(lián)的房顫發(fā)生和維持的作用機(jī)制尚不明確,需要做進(jìn)一步的深入研究。筆者從自主神經(jīng)的解剖基礎(chǔ)、作用機(jī)制、臨床現(xiàn)狀及相關(guān)研究進(jìn)展等作出闡述。
心臟自主神經(jīng)系統(tǒng) (cardiac autonomic nervous system,CNAS)一共可分為兩類。第一類是內(nèi)源性自主神經(jīng)系統(tǒng)(intrinsic cardiac autonomic nervous system,ICNAS),主要是由位于心臟的表面、主要血管附屬的神經(jīng)節(jié)叢(ganglionated plexi,GP)及彼此相互連接GP的神經(jīng)纖維共同構(gòu)成,其中有3個(gè)GP最為重要,包括下腔靜脈神經(jīng)叢(inferior vena cava ganglionated plexi,IVC-LA GP)、右肺靜脈神經(jīng)叢(right pulmonary vein ganglionated plexi,RPV GP)及上腔靜脈和主動(dòng)脈根部的神經(jīng)叢(superior vena cava-aortic opening ganglionated plexi,SVC-Ao GP)。第二是外源性自主神經(jīng)系統(tǒng)(ectogenic cardiac autonomic nervous system,ECNAS),主要由腦干和迷走-交感神經(jīng)干構(gòu)成。眾所周知,心臟是由于豐富的GP所支配著,而這些神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分布心臟的外部或者內(nèi)部多個(gè)部位,因此這些神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于心律失常的發(fā)生和心臟的功能都至關(guān)重要[1]。
ECNAS主要由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)共同組成,主要作用是介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)和心臟之間的連接纖維[2]。對(duì)于心臟迷走神經(jīng)而言,主要起源于延髓的疑核部分,其中對(duì)于此神經(jīng)來說主要分為迷走神經(jīng)后、上、中和下支。在主動(dòng)脈與上腔靜脈之間的脂肪墊(fat pad,F(xiàn)P)內(nèi)匯集了大部分的迷走神經(jīng)纖維,之后通過纖維傳到竇房結(jié)(sinoatrial node,SAN)和房室結(jié)(atrioventricular node,AVN)。對(duì)于迷走神經(jīng)纖維來說,大部分都分布在心房?jī)?nèi),只有小部分分布在心室內(nèi)。此外,對(duì)于源自胸段和頸段的脊髓自主神經(jīng)主要組成了交感神經(jīng)纖維。這些自主神經(jīng)節(jié)包括頸上神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)(stellate ganglion,SG)和胸神經(jīng)節(jié),其中SG是作為主要的心臟支配。這些神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞體中,絕大多數(shù)節(jié)后交感神經(jīng)元的軸突形成上、中、下3條神經(jīng),并通過數(shù)個(gè)動(dòng)脈走行,經(jīng)過復(fù)雜步驟到達(dá)心臟需要的位置。
眾所周知,除了外源性心臟神經(jīng),心臟還有眾多的ICANS。而ICANS最主要的部分是神經(jīng)纖維進(jìn)入心臟的心包部分,其中房性心律失常與眾多分布于心臟的ICANS密切相關(guān)。許多研究進(jìn)展顯示,ICANS已經(jīng)形成了獨(dú)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),對(duì)于分布于心臟的FP的GP來說密切聯(lián)系著周圍神經(jīng)。研究進(jìn)一步顯示自律性最高的SAN是受右心房神經(jīng)節(jié)支配著,而AVN是受下腔靜脈心房神經(jīng)節(jié)支配著,另外一個(gè)具有較多自主神經(jīng)的GP區(qū)域是肺靜脈與左心房交界區(qū)。
對(duì)于迷走神經(jīng)纖維來說,節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元均是膽堿能神經(jīng),其軸突末梢釋放的遞質(zhì)均屬于乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)[3]。而對(duì)于交感神經(jīng)纖維來說,其節(jié)前神經(jīng)元的情況與迷走神經(jīng)相同,但節(jié)后神經(jīng)元卻為腎上腺素能神經(jīng)元,所以其軸突末梢釋放的遞質(zhì)就變成了去甲腎上腺素[2]。研究顯示對(duì)于大多數(shù)的神經(jīng)叢來說,它們是具備著腎上腺能和膽堿能神經(jīng)成分,其中位于心房與肺靜脈交界處密度最高。
心臟表面的GP及所支配的節(jié)后神經(jīng)纖維(包括腎上腺能和膽堿能)共同構(gòu)成了ICANS。對(duì)于ICANS來說,本身就是一個(gè)完整的系統(tǒng),同時(shí)也是外源性自主神經(jīng)發(fā)揮作用的中間體。各個(gè)GP之間存在著相互聯(lián)系。有研究顯示,在交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)末梢上分別存在著兩種受體,前者是M型膽堿能受體,后者是α腎上腺能受體。對(duì)于交感神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素)會(huì)作用于α腎上腺能受體,使另外一種神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)明顯減少;而迷走神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)(Ach)會(huì)作用于M型膽堿能受體,同樣的也會(huì)使另外一種神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)明顯減少??梢?,不管是交感神經(jīng)還是迷走神經(jīng)均會(huì)通過神經(jīng)遞質(zhì)釋放,使得對(duì)心臟的整體活動(dòng)出現(xiàn)相互拮抗的情況。此外,研究顯示交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)作用時(shí)強(qiáng)度并不等同,迷走神經(jīng)的作用比交感神經(jīng)作用強(qiáng)。此外,兩者在心房并沒有明顯的優(yōu)勢(shì)分布,所以不論在細(xì)胞或者組織水平是共存的。因此,在消融中試圖單獨(dú)去除迷走神經(jīng)或者交感神經(jīng)的系統(tǒng)是不可能的。
早前研究提出關(guān)于心臟電生理調(diào)控方案——微腦理論。該理論研究顯示,在無ECNAS的調(diào)整之下,ICNAS仍然存在著多條通路來調(diào)節(jié)著心臟生理功能變化。第一分為四部分傳輸,首先心臟化學(xué)或者機(jī)械感受器出現(xiàn)變化,通過傳入神經(jīng)元群進(jìn)一步傳遞至局部環(huán)路神經(jīng)元群,最終作用于心臟。第二分為五部分傳輸,首先也是同樣感受器出現(xiàn)變化,通過傳入神經(jīng)元群進(jìn)一步傳遞至局部環(huán)路神經(jīng)元群,并再次通過交感傳出神經(jīng)元群到達(dá)心臟部位。第三同樣分為五部分傳輸,但不同于第二的是通過副交感傳出神經(jīng)元群到達(dá)心臟??梢?,正是因?yàn)檫@些感受器、傳入神經(jīng)、局部神經(jīng)環(huán)路及傳出神經(jīng)等的作用,才能使神經(jīng)遞質(zhì)的傳輸維持整個(gè)心臟各個(gè)功能的運(yùn)作。但是,ECNAS不會(huì)孤立于ICNAS而分別單獨(dú)存在。當(dāng)ECNAS存在時(shí),它會(huì)與ICNAS共同調(diào)控整個(gè)心臟電生理功能,并會(huì)對(duì)ICNAS起到抑制作用??梢奍CNAS就成為了整個(gè)自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控心臟整個(gè)電生理功能的中轉(zhuǎn)站,并與ECNAS功能維護(hù)著心臟的整體微環(huán)境。
眾所周知,在房顫發(fā)生機(jī)制中傳統(tǒng)的折返機(jī)制占有最主要的位置,但由于近些年來的研究顯示,分別提出房顫致房顫理論、鈣離子觸發(fā)學(xué)說及章魚假說等,使得自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫發(fā)生與維持中的作用受到了電生理界內(nèi)越來越多的重視。其中對(duì)于房顫發(fā)生的重要機(jī)制中,包括自主神經(jīng)重構(gòu)(或者過度支配、分布不均)和副交感與交感神經(jīng)失平衡(或者自主神經(jīng)張力異常)最為主要[4,5]。對(duì)于心房自主神經(jīng)重構(gòu),主要涵蓋了自主神經(jīng)在心房分布、張力及神經(jīng)元數(shù)目等情況,一方面神經(jīng)重構(gòu)可以引起軸突末端神經(jīng)遞質(zhì)釋放的異常,從而改變離子通道狀態(tài);另一方面神經(jīng)重構(gòu)可以通過對(duì)SAN和AVN兩者的支配從而影響心率及心室肌的變化。研究進(jìn)一步證實(shí)通過上述情況,均會(huì)增加房顫的易感性。
此外,很早就有研究顯示自主神經(jīng)系統(tǒng)與房顫的發(fā)生和發(fā)展存在著相關(guān)性,并通過Holter測(cè)定心率變異性得出自主神經(jīng)張力異常是由于兩種神經(jīng)(交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))失平衡導(dǎo)致。同樣研究顯示經(jīng)常被應(yīng)用觸發(fā)房顫的動(dòng)物模型,是通過刺激哺乳動(dòng)物頸部的迷走神經(jīng)來誘導(dǎo)房顫發(fā)作[6]。因此,通過實(shí)驗(yàn)得出刺激迷走神經(jīng)后會(huì)使心房肌的動(dòng)作電位時(shí)程出現(xiàn)改變,從而導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期(effective refractory period,ERP)縮短,并且心房?jī)?nèi)部的傳導(dǎo)速度出現(xiàn)減慢,所以會(huì)創(chuàng)造出有利于維持房顫的電生理?xiàng)l件。此外,對(duì)于交感神經(jīng)來說,可以顯著地影響SAN、AVN的自律性與傳導(dǎo)。根據(jù)上述研究迷走神經(jīng)情況,同樣的刺激交感神經(jīng)也可以引起心房整體的ERP變化。研究證實(shí)在房顫發(fā)作的過程中,刺激交感神經(jīng)后會(huì)觸發(fā)心房部位的異位活動(dòng),進(jìn)一步形成折返從而促進(jìn)房顫的發(fā)生。但是交感神經(jīng)對(duì)于房顫的發(fā)生,可能更多的是由于心房ERP的空間離散度增大所致。
國(guó)外進(jìn)行了眾多關(guān)于自主神經(jīng)系統(tǒng)的研究,發(fā)現(xiàn)對(duì)GP不論采用電刺激方法還是直接注入膽堿類藥物,均會(huì)使肺靜脈周圍區(qū)域的異位興奮性出現(xiàn)顯著增加,并且隨著刺激強(qiáng)度的變化,心房和肺靜脈的ERP離散度增加、ERP縮短,從而使房顫容易出現(xiàn),但將GP消融后卻能夠抑制以上情況的發(fā)生。所以對(duì)于上述情況闡述了房顫的一種學(xué)說——“肺靜脈”局灶,進(jìn)一步得出真正的原因是自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的增加,而源于肺靜脈等局灶部分只能說明是一種表面現(xiàn)象。因此,得出肺靜脈被隔離后內(nèi)部興奮活動(dòng)的消失是由于位于環(huán)肺靜脈消融部位的GP被破壞所導(dǎo)致的。
在臨床的病例中也發(fā)現(xiàn),存在兩種類型的房顫:第一是交感型房顫,這類患者尤其是在運(yùn)動(dòng)或者情緒激動(dòng)后誘發(fā),并且發(fā)作時(shí)間多數(shù)在白天,應(yīng)用β受體阻斷劑等藥物有效;第二是迷走型房顫,這類患者尤其是在飲酒或者進(jìn)餐后出現(xiàn),并且發(fā)作時(shí)間多見于夜間,多見于年輕的人群,對(duì)于此類患者應(yīng)用阿托品等抗膽堿能藥物治療有效。因此同時(shí)大量實(shí)踐研究顯示房顫的發(fā)生甚至維持與自主神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)。
房顫的發(fā)生其實(shí)主要是由于肺靜脈去極化導(dǎo)致的,所以肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation,PVI)的方案就成為治療房顫的根本。環(huán)肺靜脈電隔離術(shù)(circumferential pulmonary vein isolation,CPVI)(也就是肺靜脈線性的消融)是消融了最集中區(qū)域心臟GP,也成為了電生理醫(yī)生最為常用治療房顫的首選方法[7]。但是對(duì)比單一CPVI和藥物,手術(shù)的成功率并沒有大大增長(zhǎng)。可見單純的手術(shù)治療還不足以達(dá)到長(zhǎng)期維持竇性心律的情況。眾多研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肺靜脈周圍GP消融術(shù),可以作為一種輔助或者獨(dú)立的手術(shù)形式來治療陣發(fā)或者長(zhǎng)期房顫[8]。有研究顯示,相比較獨(dú)立一種術(shù)式,對(duì)于應(yīng)用GP消融術(shù)聯(lián)合CPVI,2年房顫沒有復(fù)發(fā)率可以高達(dá)74%。對(duì)于打破房顫的維持機(jī)制既要從傳導(dǎo)的途徑又要從源頭方面共同阻擊,才能有效地破壞房顫長(zhǎng)期維持的病灶。另外對(duì)于外源性心臟GP消融方法也非常多,包括對(duì)于頸迷走神經(jīng)、頸動(dòng)脈竇壓力感受器、SG、腎去交感神經(jīng)、脊神經(jīng)及正中神經(jīng)等[9]。
首先對(duì)于迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation,VNS)影響來說,有學(xué)者認(rèn)為,VNS對(duì)于房顫的發(fā)生及抑制來說是一把“雙刃劍”[10]。其中一些研究顯示,對(duì)于高強(qiáng)度的VNS來說,可以顯著地影響房顫的發(fā)作;此后進(jìn)一步進(jìn)行大量研究顯示低強(qiáng)度的VNS卻可以抑制房顫的發(fā)生,而不會(huì)增加房顫的發(fā)生率[11]。那么對(duì)于低強(qiáng)度刺激閾值如何界定呢?對(duì)于能引起竇性心率下降或者房室傳導(dǎo)阻滯的最低刺激電壓定義為閾值電壓,那么低強(qiáng)度刺激則可以定義為此閾值的50%。
對(duì)于應(yīng)用雙側(cè)迷走神經(jīng)刺激(low level vagus nerve stimulation,LL-VNS)來說,研究顯示它可以抑制甚至是逆轉(zhuǎn)心房快速起搏引起的心臟電重構(gòu)(尤其是心房),同時(shí)也可以抑制膽堿能神經(jīng)過度激活從而進(jìn)一步減少房顫的誘發(fā)[2]。此外,國(guó)外一些研究利用犬進(jìn)行組織研究,顯示通過LL-VNS可以使SG內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞減少,并證實(shí)也可以使離子通道上調(diào)并增加對(duì)細(xì)胞膜的表達(dá),這些改變可以促進(jìn)這些細(xì)胞超極化并從而能夠減少神經(jīng)元放電的頻率,所以通過上述改變起到抗心律失常(尤其是房顫)作用[12]。另外一些研究將LLVNS用于臨床研究,證實(shí)了VNS對(duì)房顫的影響呈強(qiáng)度(高或者低)依賴性,從而可以成為治療房顫的有效手段[13]。此外,對(duì)于頸動(dòng)脈竇刺激研究顯示,不同強(qiáng)度的刺激都會(huì)對(duì)心房的電生理情況發(fā)生改變,尤其低強(qiáng)度的刺激同樣影響左心房ERP改變并對(duì)心房快速起搏時(shí)電重構(gòu)發(fā)生影響;對(duì)于低強(qiáng)度的頸動(dòng)脈竇刺激具有抗房顫的作用,并能夠抑制心臟外和心臟內(nèi)在神經(jīng)中的交感神經(jīng)部分[14]。
其次,眾多研究顯示通過刺激脊髓神經(jīng)也可能成為治療房顫的新方法之一[15]。有一些對(duì)脊神經(jīng)電刺激進(jìn)行的研究[16],應(yīng)用犬建立模型并記錄電活動(dòng)顯示,使房顫及房性心動(dòng)過速(簡(jiǎn)稱房速)區(qū)域顯著減少;近些年研究顯示,應(yīng)用電刺激脊髓神經(jīng)能夠明顯誘發(fā)心房ERP的改變,從而抑制了因快速心律失常所誘發(fā)的房顫發(fā)生;此外相關(guān)研究也顯示通過降低SG等活性從而起到抑制自主神經(jīng)重構(gòu),并提出調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子、鉀通道的表達(dá)等情況可能是阻止自主神經(jīng)重構(gòu)的潛在機(jī)制。
上述研究也提及了SG的情況,那進(jìn)一步研究顯示它是交感神經(jīng)支配心臟的關(guān)鍵神經(jīng)通路之一,進(jìn)一步影響著心臟SAN、AVN、心室和心房的整體功能[17]。在功能上歸屬于交感神經(jīng)節(jié),并且相關(guān)研究顯示左側(cè)SG的功能較右側(cè)存在優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步刺激SG左側(cè)或者右側(cè)均可明顯提高房顫的誘發(fā)率,對(duì)于兩者來說均會(huì)影響有效不應(yīng)期離散度增大,但左側(cè)會(huì)導(dǎo)致左側(cè)肺靜脈和左心房ERP縮短,而右側(cè)只會(huì)導(dǎo)致右心房ERP縮短,從而共同誘發(fā)房顫發(fā)作。然而,當(dāng)SG離斷后這些變化均會(huì)消失。早前一些研究顯示冷凍消融治療左側(cè)迷走神經(jīng)或者SG均可抑制陣發(fā)性房顫的發(fā)生,雖然不能完全地抑制持續(xù)性房顫,但至少也能推遲其進(jìn)展。最近一項(xiàng)臨床研究是以陣發(fā)性房顫患者為主要對(duì)象[18],研究者利用藥物(利多卡因)進(jìn)行抑制SG,從而得出無論左側(cè)還是右側(cè)阻滯后均會(huì)使房顫的發(fā)生率顯著降低。
眾所周知,難治性高血壓的患者可以應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管行腎臟交感神經(jīng)消融技術(shù)治療,同時(shí)相關(guān)研究顯示此類治療技術(shù)對(duì)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)也有一定阻斷作用,但是否可以輔助性治療房性心律失?;蛘叻款澋陌l(fā)生仍然需要進(jìn)一步探索。近期有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)多中心研究[19],將138例伴有房顫和交感神經(jīng)過度驅(qū)動(dòng)征象的高血壓患者按等比例方式隨機(jī)分組,患者應(yīng)至少使用兩種抗高血壓藥物,交感神經(jīng)過度驅(qū)動(dòng)征象包括肥胖、運(yùn)動(dòng)引起的血壓升高、明顯的白大褂高血壓、住院或發(fā)熱引起的房顫、心動(dòng)過速引起的房顫和糖尿病,并分為PVI組和聯(lián)合腎臟交感神經(jīng)消融組,通過1年的隨訪,闡明在PVI基礎(chǔ)上的去腎交感神經(jīng)術(shù)(renal sympathetic denervation,RDN)能減少房顫復(fù)發(fā)。因此,結(jié)合既往眾多研究得出,對(duì)于腎臟神經(jīng)(尤其是腎交感傳出神經(jīng))消融能夠降低腎去甲腎上腺素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的活性,這對(duì)預(yù)防和治療房顫的出現(xiàn)至關(guān)重要。而對(duì)于消融傳入神經(jīng)來說,會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反饋效應(yīng)明顯減少,從而達(dá)到阻斷傳入的交感神經(jīng)活性。
最后,對(duì)于正中神經(jīng)來說,其分布于手和上肢前臂的肌肉或者皮膚中,并由頸部與胸部神經(jīng)纖維所構(gòu)成。既往有研究顯示交感神經(jīng)的效應(yīng)也能被正中神經(jīng)刺激所抑制,從而達(dá)到降低心臟的交感神經(jīng)沖動(dòng),甚至對(duì)室性心動(dòng)過速等惡性心律失常的發(fā)生起到抑制作用。最近,相關(guān)研究顯示利用心房快速起搏建立犬的房顫模型并分為4組[20],探究房顫受正中神經(jīng)刺激的影響及其發(fā)生機(jī)制,該研究首次證實(shí)了正中神經(jīng)刺激能夠抑制房顫甚至是心房的電重構(gòu),其中對(duì)于發(fā)作的機(jī)制可能是與膽堿能抗炎通路存在相關(guān)關(guān)系。
在房顫的發(fā)生、發(fā)展及維持中,CNAS的作用越來越重要,其中涵蓋了迷走與交感神經(jīng)兩種獨(dú)有的形式,此外還有傳入、局部回路及傳出神經(jīng)元等。這些自主神經(jīng)系統(tǒng)主要由于相互依賴并且錯(cuò)綜復(fù)雜的正負(fù)反饋網(wǎng)絡(luò)共同所構(gòu)成的。進(jìn)而上述多種治療方法對(duì)心臟神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù),調(diào)節(jié)了CNAS平衡,從而起到了抑制心房肌電重構(gòu),進(jìn)一步使房顫的發(fā)生情況大大降低。最近一些研究主要圍繞著對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)方面進(jìn)行刺激甚至消融,然而自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)房顫影響的綜合機(jī)制等情況尚不能完全闡述。因此,隨著國(guó)內(nèi)外研究的不斷深入,自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控可能為房顫患者治療提供了新的方法和思路,也是該領(lǐng)域下一步的研究目標(biāo)。