亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        通過抓鍵工程化提高T細(xì)胞受體敏感性

        2022-12-19 03:26:30
        關(guān)鍵詞:工程化變體親和力

        據(jù)Zhao X 2022年4月8日[Science,2022,376(6589):eabl5285-eabl5282.]報(bào)道,美國(guó)斯坦福大學(xué)和猶他大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員提出需要一種替代親和力成熟的策略來賦予臨床上有用的高效力但低親和力的T細(xì)胞受體(TCR)[即三維結(jié)合親和力(KD)約為5~50μmol/L]敏感性。

        控制T細(xì)胞抗原特異性,并在識(shí)別肽-主要組織相容性復(fù)合體(peptide-major histocompatibility complex,pMHC)時(shí)幫助確定反應(yīng)敏感性。在免疫療法中,與腫瘤抗原發(fā)生反應(yīng)的TCR用于過繼性細(xì)胞療法(ACT)中根除腫瘤,但大多數(shù)內(nèi)源性腫瘤特異性TCR引起的功能反應(yīng)很弱。為了克服這一限制,腫瘤反應(yīng)性TCR經(jīng)歷親和力成熟,以提高其殺傷力。然而,高親和力的TCR在臨床試驗(yàn)中可表現(xiàn)出脫靶毒性,這表明需要新的治療方法。工程化TCR顯示對(duì)腫瘤靶標(biāo)的高效力,同時(shí)保留較低的生理親和力,有可能提高T細(xì)胞療法的療效,而不增加脫靶副作用的風(fēng)險(xiǎn)。抓鍵(catch bond)在不斷增加的作用力下延長(zhǎng)了蛋白之間的結(jié)合壽命,從而在pMHC接觸時(shí)觸發(fā)TCR激活。然而,抓鍵是否可以被設(shè)計(jì)來提高TCR的效力,以及這類TCR是否會(huì)保留其天然的特異性和親和力,目前還不清楚。

        在一項(xiàng)新的研究中,研究人員設(shè)計(jì)了一種稱為“抓鍵搜尋(catch bond fishing)”的工程化策略,它依賴于一種功能選擇來招募反應(yīng)性差的TCR和pMHC之間的抓鍵。他們推測(cè),通過將某些TCR殘基突變成由帶電荷或極性氨基酸組成的小文庫,然后篩選高效力、低親和力的TCR變體,可以獲得新的抓鍵。

        研究人員首先將這一工程化策略應(yīng)用于HIV肽特異性人類TCR(TCR55),TCR55以生理上的三維結(jié)合親和力結(jié)合人類淋巴細(xì)胞抗原B35(HLA-B35)-HIV復(fù)合物,但由于在細(xì)胞上明顯缺乏抓鍵的形成,正如生物膜力探針(biomembrane force probe,BFP)所測(cè)量的那樣,未能激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)。它們的功能選擇分離出了CD69高表達(dá)和pMHC四聚體染色低的T細(xì)胞,從而富集了在低親和力下觸發(fā)的抓鍵工程化TCR(即獲得抓鍵的工程化TCR)。TCR55的α和β鏈上的單個(gè)氨基酸位置是抓鍵熱點(diǎn),在這些位置上的幾個(gè)氨基酸替換導(dǎo)致強(qiáng)大的信號(hào)傳導(dǎo),盡管保留了生理上的三維結(jié)合親和力。根據(jù)細(xì)胞上的BFP檢測(cè),這些具有信號(hào)傳導(dǎo)活性的TCR變體獲得了抓鍵,它們較長(zhǎng)的結(jié)合壽命與信號(hào)強(qiáng)度相關(guān)。

        研究人員接下來將這種抓鍵工程化策略應(yīng)用于黑色素瘤抗原MAGE-A3特異性TCR。這種TCR的親和力成熟版本TCRA3A,以前曾被用于臨床試驗(yàn),由于HLA-A2呈現(xiàn)來自心血管組織衍生的TITIN分子的肽而引起的脫靶毒性,導(dǎo)致患者死亡。他們分離出幾個(gè)高效力、低親和力的親本TCR變體,它們能以生理親和力(KD為大約10~50μmol/L)促進(jìn)殺傷MAGE-A3陽性的癌細(xì)胞系。此外,這些抓鍵工程化TCR變體與表達(dá)TITIN肽的細(xì)胞沒有明顯的交叉反應(yīng)。他們使用一個(gè)酵母展示的HLA-A1肽文庫來篩選抓鍵工程化TCR變體的交叉反應(yīng)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),預(yù)測(cè)的人類自我抗原的交叉反應(yīng)性與它們的親和力成熟的TCR-A3A對(duì)應(yīng)物相比,可忽略不計(jì)。

        研究人員發(fā)現(xiàn)TCR和pMHC之間的抓鍵獲得是一種可工程化的參數(shù),可以直接提高TCR的敏感性,而對(duì)三維結(jié)合親和力影響不大。此外,TCR的敏感性可以通過不同水平的峰值結(jié)合壽命進(jìn)行精確的微調(diào)。對(duì)臨床上有用的、腫瘤反應(yīng)性的TCR進(jìn)行抓鍵工程化是一個(gè)替代親和力成熟的可行方案,可以產(chǎn)生高效力、低親和力的TCR,從而減少免疫治療中脫靶毒性的可能性。

        猜你喜歡
        工程化變體親和力
        基于DDPG算法的變體飛行器自主變形決策
        工程化原子重力儀綜述
        高端訪談節(jié)目如何提升親和力
        新聞傳播(2018年11期)2018-08-29 08:15:30
        高端訪談節(jié)目如何提升親和力探索
        新聞傳播(2018年13期)2018-08-29 01:06:52
        非仿射參數(shù)依賴LPV模型的變體飛行器H∞控制
        親和力在播音主持中的作用探究
        新聞傳播(2016年9期)2016-09-26 12:20:34
        軟件測(cè)試工程化模型及應(yīng)用研究
        耀變體噴流高能電子譜的形成機(jī)制
        玻璃纖維增強(qiáng)復(fù)合材料工程化應(yīng)用進(jìn)展
        將親和力應(yīng)用于播音主持中的方法探討
        新聞傳播(2015年7期)2015-07-18 11:09:57
        热99re久久精品这里都是精品免费| 亚洲美女av一区二区| 国产精品一区二区三区成人| 免费国产在线视频自拍白浆| 天堂а√在线最新版中文在线| 日韩精品大片在线观看| 国产精品国产三级国产av主| 黑人玩弄极品人妻系列视频| 亚洲精品国精品久久99热| 精品国精品无码自拍自在线| 日韩av一区二区毛片| 麻豆精品国产免费av影片| 中文字幕有码无码人妻av蜜桃 | 45岁妇女草逼视频播放| 在线成人爽a毛片免费软件| 亚洲福利视频一区 | 丝袜美腿在线播放一区二区| 日韩人妻少妇一区二区三区| 久久婷婷香蕉热狠狠综合| 欧美精品高清在线xxxx| 中国亚洲av第一精品| 一本一道人人妻人人妻αv| 亚洲av无码乱码国产麻豆穿越 | 久久国产精品国语对白| 中国美女a级毛片| 日韩精品一区二区三区视频| 国产伪娘人妖在线观看 | 久久婷婷五月综合色丁香| 中日av乱码一区二区三区乱码| 特级毛片全部免费播放a一级| 亚洲第一区二区精品三区在线| 老师露出两个奶球让我吃奶头| 麻豆国产高清精品国在线| 男女搞黄在线观看视频| 欧美激情视频一区二区三区免费 | 一区二区三区国产高潮| 久久精品国产亚洲av久按摩| 亚洲国产成人久久综合| 亚洲最新版无码AV| 精品日韩在线观看视频| 一本色道久久综合狠狠躁篇|