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        癌癥體細胞非編碼突變模式的全基因組分析

        2022-12-19 03:26:30
        生物醫(yī)學工程與臨床 2022年3期
        關(guān)鍵詞:區(qū)域

        據(jù)Dietlein F 2022年4月8日[Science,2022,376(6589):eabg5601-eabg5601.]報道,非編碼突變與一系列不同的生物過程有關(guān),它們在基因組中的位置對于準確解釋它們至關(guān)重要。

        腫瘤產(chǎn)生的一個關(guān)鍵標志是癌細胞在其基因組中獲得了正常組織中不存在的體細胞突變。一些突變是驅(qū)動突變(driver mutation),有助于腫瘤細胞生長,但其他許多突變是乘客突變(passenger mutation),對腫瘤生物學沒有明顯影響。在過去的10年里,通過分析成千上萬對腫瘤-正常組織的測序數(shù)據(jù),驅(qū)動突變在蛋白編碼基因組區(qū)域(即編碼蛋白的基因組區(qū)域)中被全面表征。對蛋白編碼基因組區(qū)域的這種表征產(chǎn)生了對腫瘤生物學的大量見解,包括許多受基因組啟發(fā)的藥物靶標。然而體細胞突變在剩下98%癌癥基因組——非編碼基因組(noncoding genome)的作用仍未被完全理解。

        許多統(tǒng)計學方法通過比較每個基因中對蛋白編碼序列有影響和無影響的突變數(shù)量,將驅(qū)動突變檢測為復(fù)發(fā)性突變事件。因此,這些方法不適用于蛋白編碼區(qū)域以外的地方,在那里,體細胞突變的作用仍然不甚明了。非編碼基因組包括多種不同的序列元件,包括基因表達的調(diào)節(jié)區(qū)域,這些調(diào)節(jié)區(qū)域的位置和活性在不同的腫瘤類型中有所不同。在一項新的研究中,為了擴大對蛋白編碼區(qū)域以外的突變的理解,來自布羅德研究所、丹娜-法伯癌癥研究所、哈佛醫(yī)學院、布萊根婦女醫(yī)院和烏特勒支大學醫(yī)學中心的研究人員設(shè)計并實施了一種全基因組的滑動窗口方法來檢測突變事件,而不考慮其在調(diào)節(jié)元件中的位置或?qū)Φ鞍拙幋a序列的影響。他們開發(fā)了3種方法的組合,以檢測含有6 120萬個體細胞突變的19種癌癥類型的3 949例患者的全基因組中的復(fù)發(fā)性突變事件。這種方法根據(jù)突變事件在基因組中的位置,自動將其分為不同的類別。在蛋白編碼區(qū)域,研究人員發(fā)現(xiàn)每種癌癥類型平均有7.5個事件,并獲得了公認的驅(qū)動突變。在非編碼基因組中,每種癌癥類型有3.7個事件發(fā)生在特定組織類型中專門表達的基因附近(肝臟中的ALB基因、前列腺中的KLK3基因、肺部中的SFTPB基因、腎臟中的SLC5A12基因、甲狀腺組織中的TG基因,以及其他)。這些組織特異性事件不太可能是典型的驅(qū)動突變,因為它們源于只在這些基因周圍活躍的誘變過程,而不是反映了腫瘤細胞起源的表達程序的可能印記。

        此外,研究人員在每種癌癥類型的表達調(diào)節(jié)區(qū)域發(fā)現(xiàn)了3.8個非編碼事件,其中許多涉及癌癥相關(guān)的基因(BCL6、FGFR2、RAD51B、SMC6、TERT、XBP1和許多其他基因)。與調(diào)節(jié)區(qū)域中的大多數(shù)事件相反,XBP1附近的乳腺癌突變主要積累在它的啟動子之外的一個調(diào)節(jié)區(qū)域。他們通過進行CRISPR干擾篩選和熒光素酶報告實驗驗證了它們對基因表達的調(diào)節(jié)作用,闡明了全基因組方法與協(xié)調(diào)測序隊列相結(jié)合以全面捕捉非編碼基因組中已知和未知的序列元件中的突變模式的潛力。

        這項新的研究建立了一個基因組范圍內(nèi)的不同突變模式的概要,這些突變模式塑造了19種主要癌癥類型的基因組,包括在腫瘤生物學中具有已知作用的基因附近發(fā)生的事件,以及一些對基因表達表現(xiàn)出實驗驗證的影響。這些研究結(jié)果表明非編碼突變與一系列不同的生物過程有關(guān),它們在基因組中的位置對于準確解釋它們至關(guān)重要。廣義上講,這項新的研究為解釋全基因組測序數(shù)據(jù)提供了藍圖,并為未來研究非編碼突變在腫瘤產(chǎn)生中的作用奠定了基礎(chǔ),最終為非編碼癌癥基因組量身定制治療方法鋪平了道路。

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