劉榮榮，馬黎，倪梨麗

紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 紹興 312000

假肥大型肌營養(yǎng)不良是由編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的DMD基因突變所致的X連鎖隱性遺傳病，分為起病早、癥狀重、預后差的杜興型肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy, DMD）和起病較晚、癥狀較輕、預后較好的貝克型肌營養(yǎng)不良癥（Becker muscular dystrophy, BMD）。一般為男性發(fā)病，女性DMD基因變異攜帶者一般不發(fā)病。然而2.5%～17.0%的女性DMD基因變異攜帶者可出現(xiàn)不同程度的肌無力與心肌受累，稱為有癥狀攜帶者（manifesting carriers, MCs），臨床上很容易被誤診為其他肌肉疾病。筆者報告1例誤診為多發(fā)性肌炎的女性假肥大型肌營養(yǎng)不良即MCs，旨在提高對該病的認識與診斷水平。

1 病例資料

患者，女，65歲，因“四肢無力20余年，加重伴消瘦半年”入院。患者20余年前無明顯誘因下逐漸出現(xiàn)四肢無力，蹲下起立困難，爬樓梯困難，無心慌胸悶，無肢體麻木疼痛，無發(fā)熱。于1998年至上海某三甲醫(yī)院門診就診，考慮“多發(fā)性肌炎”，予潑尼松片30 mg/d，硫唑嘌呤片50 mg/d，癥狀仍無明顯好轉(zhuǎn)。此后患者多次在當?shù)蒯t(yī)院就診，多次查心肌酶譜均升高：2012年1月查肌酸激酶（creatine kinase，CK）1 819 U/L（↑）；2013年12月CK 1 047 U/L （↑）；2014年4月CK 891 U/L（↑）；2015年4月CK 702 U/L（↑）。當?shù)蒯t(yī)院一直按“多發(fā)性肌炎”診治，患者肢體無力癥狀仍緩慢加重，近半年四肢無力癥狀較前加重，伴消瘦，體質(zhì)量下降3 kg左右。既往病史：2012年患“肺炎”1次，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)，無過敏史，無傳染病史。個人史：無吸煙飲酒等習 慣，無毒物接觸史?；橛罚?4歲結婚，育有2女，女兒均體健。父親50歲死于“肝病”，無類似癥狀，母親90多歲體健，2弟2妹均體健。

于2021年3月20日來我院門診，擬“肌炎”收住。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏74次/min，呼吸20 次/min，血壓166/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神軟，口齒清晰，對答切題，雙側額紋對稱，雙側瞳孔等大等圓，頸屈肌肌力4級，雙上肢近端肌力5-級，遠端肌力5級，雙下肢近端肌力4級，遠端肌力5級，雙側肱二頭肌腱反射（+），雙側膝反射未引出，深淺感覺無明顯減退，雙側巴氏征陰性，心肺腹無殊。入院診斷：“多發(fā)性肌炎待查”。

診療經(jīng)過：繼續(xù)潑尼松片30 mg qd，硫唑嘌呤片50 mg qd治療。輔助檢查示：抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體譜、血沉、抗O、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、甲狀腺功能、凝血譜、大小便常規(guī)、糖化血紅蛋白、腫瘤全套無異常。CK 533 U/L （↑），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）306 U/L（↑）。心臟彩超示：二尖瓣、三尖瓣及主動脈瓣少量返流。心電圖示：竇性心律，不完全右束支傳導阻滯。肌電圖示：上下肢肌肉輕收縮時運動單位電位時限縮短、波幅降低，未見自發(fā)電位，提示慢性肌源性損害。腿部MRI示：大腿前群肌（縫匠肌、股直肌、股中間肌、股內(nèi)側肌、股外側?。⒋笸葍?nèi)側肌群（大收肌、長收肌、短收肌、股薄肌）、大腿后群?。ü啥^肌、半膜肌、半腱?。⒅锌p匠肌、股直肌、股薄肌相對回避，其余肌肉均萎縮明顯，見圖1。

圖1 患者腿部MRI圖

患者于1998年在上海某三甲醫(yī)院門診診斷為“多發(fā)性肌炎”后在當?shù)蒯t(yī)院一直按照“多發(fā)性肌炎”診治。本次住院重新審視病情，患者中年起病，病情發(fā)展緩慢，無肢體疼痛、發(fā)熱，無皮膚損害；風濕、甲狀腺、腫瘤等指標正常；無間質(zhì)性肺病改變，MRI未見大腿肌肉明顯水腫，并不符合肌炎特點?；颊叽笸燃∪釳RI見大腿肌肉萎縮較重，而縫匠肌、股薄肌、股直肌相對回避，T2WI抑脂序列未見肌肉水腫，類似于假肥大型肌營養(yǎng)不良的大腿肌肉MRI表現(xiàn)，建議完善肌活檢，行基因診斷排除遺傳性肌肉疾病。追問家族史，患者的兩個外孫在4歲時均被診斷為DMD，其二代測序結果一致（見圖2）：DMD基因8號外顯子半合子突變，核苷酸變化為c.717dupG，即該位點插入一個堿基G導致移碼突變，使mRNA往下翻譯7個氨基酸后出現(xiàn)終止信號，翻譯提前終止（p.P240Afs*7）。家系驗證該基因來源于母源，患者兩個女兒均體健，故患者兩個女兒很有可能為無癥狀DMD基因變異攜帶者。多重連接探針擴增技術（multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA）檢測未見外顯子缺失和重復突變，當時也考慮可能和患者遺傳有關，但未進一步明確。結合患者的癥狀、大腿肌肉MRI改變、家族史，患者符合假肥大性肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)，故推測患者女兒的致病基因可能來源于該患者，該患者可能為有癥狀攜帶者。予以行肌肉疾病panel二代測序明確了患者為上述突變位點雜合變異，該患者起病年齡晚，癥狀發(fā)展緩慢，故表現(xiàn)為BMD，見圖3。予停用潑尼松片及硫唑嘌呤片，1個月后隨訪患者自覺停用潑尼松片后癥狀稍加重，考慮患者為中老年女性以及激素不良反應，遂予服用潑尼松片20 mg qd口服治療。

圖2 Sanger位點驗證：DMD基因c.717dupG雜合突變，峰圖顯示的堿基為被檢測堿基的反向互補序列

圖3 患者家系圖

2 討論

MCs發(fā)病時間波動較大，2～47歲均可發(fā)病，一般15歲前發(fā)病癥狀較重，預后取決于心肌細胞受累的程度[1-2]。MCs的診斷有一定的難度，特別是對于沒有家族史的患者，易誤診為多發(fā)性肌炎等疾病。DMD基因位于Xp21.2區(qū)，是人類最大的基因，包括79個外顯子，突變率相對較高，且突變形式多樣。DMD基因突變形式主要有3種，大片段缺失最常見，約占68%，重復突變約占11%，微小突變約占20%，包括單堿基的改變，或數(shù)個核苷酸置換、缺失、插入等[3]。一般來說，患者病情的嚴重程度取決于DMD基因突變是否會破壞閱讀框結構，如移碼突變引起閱讀框改變，會產(chǎn)生高度縮短的、核心功能區(qū)缺失的異常蛋白，一般會出現(xiàn)癥狀較重的DMD；而閱讀框未破壞的突變可編碼部分功能的dystrophin蛋白，則產(chǎn)生癥狀較輕的BMD。對于大片段的缺失和重復突變一般選擇MLPA檢測方法，對于單個或數(shù)個核苷酸置換、缺失、插入等可選擇二代測序。該家系基因突變?yōu)椴迦雴蝹€堿基，導致移碼突變，突變基因編碼的氨基酸序列提前終止，dystrophin蛋白表達異常，患者本人為癥狀性女性DMD基因變異攜帶者，臨床表現(xiàn)為BMD癥狀，患者女兒為無癥狀攜帶者，患者的兩個外孫均患DMD。該位點既往未見報 道，依據(jù)ACMG《遺傳變異分類標準與指南》[4]評估，分析為致病性突變（PVS1）。

MCs發(fā)病的可能機制包括：①傾斜X染色體失活機制：父源或母源正常X染色體失活率超過80%，使帶有異?；虻腦染色體有活性[5-6]。②X染色體和常染色體異位，異位斷裂點位于Xp21區(qū)，破壞了X染色體p21.2條帶（DMD基因的位置），導致DMD基因突變[7]。③女性Turner綜合征（45, X），只有一條X染色體，如其X染色體含有DMD突變，可以表現(xiàn)為假肥大型肌營養(yǎng)不良[8]。④單親二倍體：兩條異常的X染色體均來源于含有致病基因的親體[9]。

肌肉MRI檢查作為一種無創(chuàng)、安全高效的檢查手段廣泛應用于臨床。假肥大型肌營養(yǎng)不良肌肉MRI示脂肪替代的T1WI及T2WI序列高信號，T2WI抑脂序列肌肉水腫較少見，肌肉受累規(guī)律為臀大肌最早受累，然后依次為大收肌、股二頭肌、股直肌、股外側肌、半腱肌、半膜肌，而縫匠肌、股薄肌相對不受累[10]。這對指導肌肉活檢選取合適的肌肉標本，具有重要的指導意義，MCs的肌肉MRI顯示肌肉受累與男性假肥大型肌營養(yǎng)不良受累規(guī)律相似，但研究表明和男性假肥大型肌營養(yǎng)不良相比雙側肌肉較不對稱受累[11]。本患者大腿肌肉MRI示縫匠肌、股薄肌、股直肌相對保留。

診斷假肥大型肌營養(yǎng)不良的金標準是肌肉病理免疫組織化學染色，可以看到dystrophin蛋白的缺失或減少。對于典型的DMD患者，若基因診斷明確，則不需要做肌肉活檢[12]。結合患者家族史及基因診斷結果，診斷明確，遂未行有創(chuàng)傷的肌肉病理檢查。應關注DMD患者心肌及呼吸肌受累情況，該患者目前無心肌、呼吸肌受累依據(jù)，但需定期隨訪，密切觀察。

治療方面，需多學科聯(lián)合，包括康復鍛煉，預防攣縮和畸形。糖皮質(zhì)激素是目前唯一被證實可減緩肌肉力量下降和功能下降的藥物，可減少脊柱側凸和改善肺功能、心臟功能。一般推薦潑尼松 0.75 mg·kg-1·d-1或地夫可特片0.9 mg·kg-1·d-1，潑尼松0.3 mg·kg-1·d-1作用相對較差，但不良反應較少。然而糖皮質(zhì)激素是否可用于MCs尚無依據(jù)，目前推薦女性患者的治療與男性患者類似[13]。該患者自覺停用潑尼松后癥狀加重，雖無客觀評分支持，說明糖皮質(zhì)激素治療對該患者有一定的效果。

本患者的病史及臨床表現(xiàn)不支持肌炎診斷，大腿肌肉MRI為診斷提供方向，結合家族史，基因檢測明確了診斷。肌肉疾病的診斷應以病史、臨床癥狀體征為基礎，結合生化、電生理、影像、病理、分子的結果予以明確診斷。近年來由于高通量二代測序及其他基因檢測技術的發(fā)展，對遺傳性肌肉疾病的診斷有了重要的幫助。該病例的診療經(jīng)過，不僅提高了對癥狀性女性DMD基因變異攜帶者的認識，且提示我們應對既往診治的，且無肌肉MRI、病理、分子遺傳等多維度診斷依據(jù)的肌肉疾病診斷重新審視。