張美鳳 聶曉紅 周倩 楊宗艷 張劍虹 李垠垠

成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（成都 610051）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是指血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），是一種慢性疾?。?］，以PTE為主要臨床類型的肺栓塞近年來備受關(guān)注［2］。近年來隨著PTE相關(guān)知識的普及和人們認(rèn)識水平提高，我國越來越多的PTE被發(fā)現(xiàn)和確診［3］。VTE是住院患者可預(yù)防的主要死因，在出院后，急性內(nèi)科患者發(fā)生VTE相關(guān)并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險仍然增加［4］。住院期間評估VTE風(fēng)險，對高危人群進行預(yù)防，提高VTE規(guī)范預(yù)防率有重要臨床意義［5］。臨床中盡管對高危人群進行了有效的預(yù)防措施，但仍有少部分患者在預(yù)防性抗凝治療后發(fā)生PTE。如何用簡單便捷的檢測方法篩選出對在預(yù)防性抗凝治療前后識別可能發(fā)生PTE的危險因素，目前鮮有報道。為此，本研究通過對有VTE高風(fēng)險或有抗凝指征的其他情況且出血風(fēng)險低的住院患者進行腸道外抗凝，對半年后發(fā)生PTE的患者進行分析，觀察D-二聚體等檢查對腸道外抗凝藥預(yù)防VTE內(nèi)發(fā)生PTE的預(yù)測價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 對象與分組 納入2020年5月至2021年6月在成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，男女不限；（2）病例信息完整，資料齊全；（3）根據(jù)臨床上有VTE高風(fēng)險，如內(nèi)科血栓風(fēng)險Padua評估量表評分≥4以及有需要預(yù)防性抗凝的其他情況；且VTE抗凝治療出血評估量表得分≤2分提示出血風(fēng)險低的患者；（4）預(yù)防性抗凝治療后，6個月內(nèi)發(fā)生PTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：經(jīng)CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）顯示有肺動脈和或其分支有栓子形成（直接征象為肺動脈內(nèi)低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之內(nèi)的“軌道征”，或呈完全充盈缺損，遠(yuǎn)端血管不顯影；間接征象包括肺野，楔形條帶狀的高密度區(qū)或盤狀肺不張，中心肺動脈擴張及遠(yuǎn)端血管分布減少或消失）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不能耐受或?qū)鼓幬镞^敏者；（2）全身某器官或部位有活動性出血、嚴(yán)重出血傾向、出血性疾病及出血體質(zhì)的患者；（3）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（4）明確診斷栓塞性疾病的患者；（5）因其他疾病目前正在使用抗凝治療的患者。

預(yù)防性抗凝治療后6個月，根據(jù)是否發(fā)生PTE分為PTE組及非PTE組。符合要求的94例患者參與研究，其中男56例，女38例；年齡45～92歲，平均（75.95±9.86）歲；住院時間6～59 d，平均（15.67±8.07）d；抗凝時間7～12 d，平均（8.80±3.63）d；Padua評分2～8分，平均（3.07±1.26）分。其中PTE組22例，非PTE組72例。本研究通過成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查（2020年審33號），所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病例資料收集 （1）一般資料：包括性別、年齡、Padua評分、住院天數(shù)、住院費用等。（2）既往病史：既往VTE病史、近1個月的創(chuàng)傷或手術(shù)、因某種疾病導(dǎo)致活動減少、心肌梗死或缺血性卒中、風(fēng)濕性疾病等栓塞性疾病的危險因素。（3）抗凝出血風(fēng)險評估［出現(xiàn)1項為高危：活動性消化道潰瘍、入院前3個月內(nèi)曾經(jīng)出血、血小板＜50×109/L；出現(xiàn)3項為高危的：年齡≥85歲、肝功能不全（INR＞1.5）、嚴(yán)重腎功能不全（GFR＜30 mL/（min·m）、收住ICU或CCU、中心靜脈置管、風(fēng)濕性疾病、先患惡性腫瘤、男性），得分≤2分提示出血風(fēng)險低的患者。

1.2.2 治療方法 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，23例予磺達(dá)肝癸鈉（0.5 mL：2.5 mg×2支/盒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）2.5 mg、71例予依諾肝素（0.4 mL：4000 AxaIU/支，法國賽諾菲安萬特醫(yī)藥有限公司）40 mg，均為皮下注射qd共7～12 d。

1.2.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 檢測預(yù)防性抗凝前及抗凝結(jié)束后第2天血小板、D-二聚體、肝腎功能，觀察記錄出院半年內(nèi)PTE發(fā)生情況。其中D-二聚體檢測采用免疫比濁法，參考值為＜500 μg/L，PTE的確診采用Philips Brillicance 128排256層iCT掃描儀進行CTPA檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計軟件分析。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的定量資料如住院費用、D-二聚體采用M（P25，P75）描述，兩組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。定性資料采用例（%）描述，兩組間資料比較采用χ2檢驗。相關(guān)指標(biāo)預(yù)測效果評價采用ROC法，并通過約等指數(shù)最大法確定最佳截斷值。相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。檢驗水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者在性別構(gòu)成、Padua評分、抗凝及住院時間、住院費用等基本資料等方面均無統(tǒng)計學(xué)意義，但PTE組患者的年齡高于非PTE組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者住院的基本資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups ±s

表1 兩組患者住院的基本資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups ±s

組別PTE組非PTE組t/χ2/Z值P值例數(shù)22 72性別（男/女）16/6 40/32 1.432 0.231年齡（歲）79.09±6.87 74.99±10.45 2.146 0.036 Padua評分（分）3.18±1.26 3.04±1.26 0.456 0.649抗凝時間（d）7.86±2.75 8.75±3.23 1.163 0.248住院時間（d）15.55±6.43 15.74±8.54 0.096 0.923住院費用［M（P25，P75），元］20 763（14 770，299 451）19 982（15 353，30 270）0.152 0.879

2.2 兩組組內(nèi)及兩組間抗凝前后各指標(biāo)比較 PTE組在預(yù)防性抗凝前及抗凝結(jié)束后血小板、D-二聚體、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮、肌酐及內(nèi)生肌酐清除率等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而非PTE組抗凝后血小板、D-二聚體、AST均較抗凝前有下降（P＜0.05），血肌酐值在抗凝后有所增加（P＜0.05）?？鼓驪TE組除D-二聚體水平顯著高于非PTE組（Z=4.938，P＜0.001）外，兩組間在抗凝前和抗凝后兩個相同時間點的其他實驗室指標(biāo)（如血小板、ALT、AST、尿素氮、肌酐及內(nèi)生肌酐清除率等）相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 組間及組內(nèi)患者預(yù)防性抗凝前后各指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of indexes between and within the two groups before and after anticoagulation ±s

表2 組間及組內(nèi)患者預(yù)防性抗凝前后各指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of indexes between and within the two groups before and after anticoagulation ±s

注：與非PTE組抗凝后比較，aP＜0.001

參數(shù)血小板（×109/L）D二聚體［M（P25，P75），μg/L］ALT（U/L）AST（U/L）尿素氮（mmol/L）肌酐（umol/L）內(nèi)生肌酐清除率（mL·min-1·m-2）PTE組（n=22）抗凝前206.23±109.65 3 362.5（1 985，5 012）39.39±75.04 30.13±14.98 7.80±3.98 89.65±41.01 61.13±17.46抗凝后198.50±82.08 2 159.5a（1 252，4 298）26.75±13.58 32.02±14.08 6.79±3.03 91.27±40.00 62.67±17.15 t/Z值0.927 1.015 0.803 0.501 0.189 0.672 0.591 P值0.365 0.254 0.431 0.622 0.852 0.509 0.561非PTE組（n=72）抗凝前209.75±100.34 2 379（1 072，4 977.75）30.23±39.97 33.04±23.04 7.51±4.25 74.94±44.51 71.03±25.96抗凝后196.69±85.07 683.5（516，1 172）27.26±22.44 27.48±14.21 7.62±3.99 77.21±40.77 70.83±20.80 t/Z值2.853 2.018 0.780 2.160 0.771 2.085 0.120 P值0.006 0.001 0.438 0.034 0.443 0.041 0.905

2.3 預(yù)防性抗凝前后肌酐及D-二聚體評估半年后是否發(fā)生PTE的效能分析 抗凝后D-二聚體水平評估半年內(nèi)是否發(fā)生PTE的ROC曲線下面積（area under cure，AUC）為0.849（P＜ 0.001），抗凝后D-二聚體水平臨界值為1 026.5 μg/L，靈敏度90.9%。抗凝前后肌酐的AUC分別為0.641和0.653（P＜0.01），靈敏度均為77.3%?？鼓癉-二聚體水平預(yù)測價值不大。見表3及圖1。

圖1 預(yù)防性抗凝前后肌酐及D-二聚體評估半年內(nèi)是否發(fā)生PTE的效能分析Fig.1 Efficacy analysis of creatinine and D-dimer before and after prophylactic anticoagulation to evaluate whether PTE occurs within half a year later

表3 預(yù)防性抗凝前后肌酐及D-二聚體評估半年內(nèi)是否發(fā)生PTE的效能分析Tab.3 Efficacy analysis of creatinine and D-dimer before and after prophylactic anticoagulation to evaluate whether PTE occurs withinhalf a year later

2.4 相關(guān)性分析 Padua評分與預(yù)防前D-二聚體均呈正相關(guān)（r=0.520，P＜ 0.001）；預(yù)防后的D-二聚體與年齡、Padua評分及是否發(fā)生PTE均呈正相關(guān)（分別為r=0.266，P=0.010；r=0.236，P=0.022；r=0.512，P＜ 0.001）。

3 討論

隨著人口老齡化和人們生活方式的改變，合并基礎(chǔ)疾病以及活動少的人群日益增多，肺栓塞已經(jīng)成為常見的急性心血管疾病發(fā)病及死亡原因的第三位［7］，癌癥相關(guān)VTE是癌癥患者發(fā)病和死亡的主要原因［8］。PTE是肺栓塞最常見的類型，如何預(yù)防住院患者PTE，尤其是高危PTE的發(fā)生，對高危人群的預(yù)防措施顯得尤為重要，而藥物預(yù)防是對低出血風(fēng)險者重要的手段之一［9］。目前國內(nèi)及國際指南推薦了幾種藥物預(yù)防VTE方案，包括腸道外抗凝藥如磺達(dá)肝癸鈉和低分子肝素鈉［10］，療程推薦 7～14 d［11］。因相對于口服抗凝藥，其安全性相對更高，對住院患者來說是一種優(yōu)選方案［12］，筆者前期的研究也發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉和低分子肝素鈉在預(yù)防PTE療效和出血風(fēng)險均相當(dāng)［13］。

本研究通過對高血栓風(fēng)險而低出血風(fēng)險的住院患者予磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素鈉預(yù)防性抗凝后發(fā)現(xiàn)，6個月內(nèi)發(fā)生PTE的比例為23.40%（22/94），PTE的程度較輕，為段以下的小栓子形成較多見，系低危及中低危，未發(fā)現(xiàn)有PTE高危及中高危病例。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是特異性的纖溶過程標(biāo)志物，它的生成或增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進。D-二聚體水平高低受年齡影響，其濃度隨著年齡的增長而增加［14］，超過60%的VTE發(fā)生在70歲以上的患者中。本研究PTE組患者的平均年齡超過79歲，而非VTE組患者的平均年齡接近75歲。PTE組患者的年齡高于非PTE組，預(yù)防后的D二聚體水平與年齡呈正相關(guān)，說明高齡是PTE發(fā)生的重要因素之一。但兩組D-二聚體水平在預(yù)防抗凝前并沒有差別。D-二聚體具有非常高的陰性預(yù)測價值，準(zhǔn)確率可達(dá)90%，如果檢測到D-二聚體水平正常，則不太可能診斷為肺栓塞。D-二聚體在臨床實踐中具有經(jīng)濟、簡便、實用性高等特點，在肺栓塞患者的診斷、判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后中得到廣泛應(yīng)用［16］。彭松等［17］在COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)，首次D-二聚體水平對病情及預(yù)后具有較高預(yù)測價值，為患者的早期臨床管理提供依據(jù)；有研究評估了PTE消退的預(yù)測因素及其對臨床結(jié)局的影響，在首次入院和隨訪期間測定血漿中的D-二聚體水平，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組的隨訪平均D-二聚體水平顯著升高，該水平是抗凝治療終止后復(fù)發(fā)性PE的獨立危險因素［18］；口服抗凝藥治療后D-二聚體陽性可識別復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的靜脈血栓栓塞患者，對誘發(fā)事件的診斷準(zhǔn)確性更高［19］。大約30%的血栓在隨后的10年內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在停止治療的最初6～12個月內(nèi)。抗凝期間第1個月內(nèi)D-二聚體濃度下降70%的顯著降低與完全再通有關(guān)；調(diào)整年齡、性別和殘余血栓形成的所有預(yù)測因素后，D-二聚體下降90%具有97%的特異性，可預(yù)測首次發(fā)生肺栓塞后復(fù)發(fā)血栓形成的風(fēng)險較低［20］。有學(xué)者回顧性評估了診斷為DVT或肺栓塞的連續(xù)患者抗凝后D-二聚體正常和異常等患者的臨床特征、VTE危險因素、復(fù)發(fā)率和出血率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗凝后D-二聚體異常與VTE復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，其中男性患者與VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險最高相關(guān)［21］。本研究發(fā)現(xiàn)PTE組在預(yù)防性抗凝后D-二聚體沒有明顯下降，較未發(fā)生PTE組顯著上升，抗凝后的D二聚體水平與PTE發(fā)生呈正相關(guān)，D-二聚體水平對評估半年內(nèi)發(fā)生PTE的AUC為0.849，臨界值為1 026.5 μg/L，靈敏度90.9%，約登指數(shù)0.631，故預(yù)測價值較大，尤其是在沒有行CTPA檢查前不失為一個簡易指標(biāo)。這與上述國內(nèi)外研究VTE患者抗凝治療后D二聚體濃度預(yù)測血栓復(fù)發(fā)的結(jié)果一致。

目前有關(guān)腎功能對肺栓塞的影響的研究中，一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)腎功能不全是急性肺栓塞患者預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)，另一項對超過75 000例術(shù)后患者的分析表明，腎功能不全患者的VTE發(fā)病率增加了一倍，因VTE住院的患者中高達(dá)25%的有中度至重度腎損害［22］。本研究顯示PTE組在預(yù)防性抗凝前后各指標(biāo)變化不明顯；而非PTE組抗凝后血小板、D二聚體、AST均較抗凝前有明顯下降，血肌酐值在抗凝后有所增加；抗凝前后的血肌酐水平在預(yù)測半年內(nèi)PTE發(fā)生方面時靈敏度總體不高，約登指數(shù)僅0.287，故預(yù)測價值有限。本研究中PTE組與未發(fā)生PTE兩組間患者在性別構(gòu)成、Padua評分、抗凝時間等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是否有年齡及合并其他疾病等因素影響了D-二聚體水平，還需進一步細(xì)化研究。

綜上，腸道外抗凝藥（磺達(dá)肝癸鈉和低分子肝素鈉）對高血栓風(fēng)險進行VTE預(yù)防后如果D-二聚體水平無明顯下降，處于一個較高的水平，對半年內(nèi)發(fā)生PTE有較高的預(yù)測價值。本研究由于樣本量較少；出院后的觀察時間為6個月偏短；抗凝療程7～12 d略低于指南的推薦的14 d高限。鑒于既往研究顯示年齡、BMI對D-二聚體水平及血栓發(fā)生風(fēng)險亦有重要影響，故需增加病例數(shù)、選擇抗凝時間更充分、延長隨訪時間到12月、進行多因素logistic回歸等進一步研究。