孫 丹 曹 銳 王化麗 陳雪蓮 崔雨萌 劉 濤

大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))(116033)

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡女性常見的婦科疾病，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，發(fā)展過程中具有易復(fù)發(fā)性與侵襲性，對疾病治愈及預(yù)后有嚴(yán)重影響[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者生物學(xué)指標(biāo)改變與疾病進(jìn)展及預(yù)后有關(guān)[2]。攝食抑制因子-1(nesfatin-1)參與調(diào)節(jié)攝食行為、糖脂代謝以及內(nèi)分泌功能作用[3]。在糖尿病相關(guān)疾病發(fā)展中有重要意義[4]。神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子-1(netrin-1)是一種在神經(jīng)傳導(dǎo)通路構(gòu)建和神經(jīng)細(xì)胞遷移過程中發(fā)揮重要導(dǎo)向作用的層粘連蛋白[5]，在異位妊娠、超重/肥胖等患者中表達(dá)異常[6-7]。目前血清nesfatin-1、netrin-1在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)研究未見報道。因此，本研究擬分析子宮內(nèi)膜異位癥患者血清nesfatin-1、netrin-1表達(dá)水平，及與患者臨床癥狀及預(yù)后的關(guān)系，為臨床診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月-2020月5月本院收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者112例(病例組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)影像學(xué)確診；②未接受過激素或避孕藥等治療；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有肝、腎等臟器功能障礙；②合并高血壓、糖尿病以及心腦血管疾病、感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤疾??；③伴有子宮腺肌病、子宮畸形等其它子宮疾病；④近期內(nèi)服用激素類、免疫抑制劑等藥物；⑤妊娠或哺乳期；⑥既往有精神病史或存在認(rèn)知功能障礙；⑦臨床資料不全；⑧不能夠完全配合本次研究。同期年齡相近的健康體檢婦女50例為對照組。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，獲得院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 血清指標(biāo)檢測

納入對象入院后取晨空腹外周靜脈血室溫離心取上清，-60℃?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫雙抗體夾心法測定血清nesfatin-1、netrin-1水平，試劑盒購于 Biovendor公司。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察記錄各組年齡、月經(jīng)周期、孕次、體質(zhì)指數(shù)等臨床資料以及血清nesfatin-1、netrin-1水平；②子宮內(nèi)膜異位癥臨床特點，包括性交痛、盆腔痛、痛經(jīng)、肛門墜脹感方面，每項評分為0～3分，3分表示癥狀最嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

兩組年齡、月經(jīng)周期、孕次、體質(zhì)指數(shù)比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 血清nesfatin-1、netrin-1水平

病例組血清nesfatin-1(1.10±0.20μg/L)、netrin-1(36.52±6.20 pg/ml)水平均低于對照組(1.84±0.53μg/L、165.85±15.63 pg/ml)(t=12.899、36.652，均P<0.001)。

2.3 血清nesfatin-1、netrin-1診斷子宮內(nèi)膜異位癥效能

經(jīng)ROC曲線分析，診斷子宮內(nèi)膜異位癥，血清nesfatin-1、netrin-1水平的截斷值分別為1.52μg/L、95.6pg/ml，見圖1。根據(jù)nesfatin-1、netrin-1最佳截斷值將病例組112例患者分為nesfatin-1高水平組(nesfatin-1>1.52，23例)和nesfatin-1低水平組(nesfatin-1≤1.52，89例)、netrin-1高水平組(netrin-1>95.6，30例)與netrin-1低水平組(netrin-1≤95.6，82例)。

圖1 血清nesfatin-1、netrin-1診斷子宮內(nèi)膜異位癥的ROC曲線

2.4 血清nesfatin-1、netrin-1水平與病例組臨床特征關(guān)系

病例組nesfatin-1及netrin-1低水平患者痛經(jīng)、盆腔痛、性交痛、肛門墜脹等臨床癥狀評分均高于nesfatin-1、netrin-1高水平患者(P<0.05)。見表2。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，血清nesfatin-1、netrin-1水平與子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床癥狀均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.324、-0.314，均P<0.05)。

表2 子宮內(nèi)膜異位癥血患者不同血清指標(biāo)水平與臨床癥狀

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是一種多發(fā)生于育齡女性的雌激素依賴性疾病，是導(dǎo)致女性不孕的重要原因之一[9]，40%～50%異位患者出現(xiàn)不孕[10]。癥狀主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、盆腔粘連、腹盆腔疼痛等，早期若未及時診斷治療易導(dǎo)致病情加重，治愈困難，特別是隨著異位子宮內(nèi)膜生長，鄰近器官會遭受破壞，遠(yuǎn)處部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，并誘發(fā)惡性腫瘤，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[11-12]。因此，早期診斷子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生并給予治療，是臨床關(guān)注的難點問題。本研究主要探討子宮內(nèi)膜異位癥患者血清nesfatin-1、netrin-1表達(dá)水平及與臨床癥狀的關(guān)系。

nesfatin-1是netrins家族中的一種結(jié)構(gòu)高度保守、可溶性的神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子，廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中[13]。不僅具有抑制攝食作用，同時具有參與情緒、胰島素分泌、血脂代謝、炎癥反應(yīng)、心血管系統(tǒng)及生殖等多種病理作用[14]。netrin-1屬于Netrins家族的成員之，主要參與神經(jīng)軸突生長、腺體發(fā)生、肌肉生長及血管發(fā)生等器官形成過程[15]。既往研究發(fā)現(xiàn)，血清nesfatin-1、Netrin-1表達(dá)異常與婦科生殖內(nèi)分泌代謝疾病(如多囊卵巢綜合征)及產(chǎn)科胎兒生長發(fā)育相關(guān)[16-17]。但截至到目前，尚未見子宮內(nèi)膜異位癥中血清nesfatin-1、Netrin-1表達(dá)的相關(guān)研究報道。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組血清nesfatin-1、netrin-1水平均低于對照組，提示血清nesfatin-1、netrin-1水平異常與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)；經(jīng)ROC曲線分析得到的診斷子宮內(nèi)膜異位癥血清nesfatin-1、netrin-1截斷值，分別將患者分為nesfatin-1、netrin-1高水平組與低水平組，分組分析發(fā)現(xiàn)，nesfatin-1、netrin-1低水平組患者痛經(jīng)、盆腔痛、性交痛、肛門墜脹等臨床癥狀評分均高于nesfatin-1、netrin-1高水平組，說明血清nesfatin-1、netrin-1水平與子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床癥狀評分有關(guān)且均呈負(fù)相關(guān)，提示低nesfatin-1、netrin-1水平能夠?qū)е禄颊哐装Y活化，加重疼痛。

目前研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病可能與性激素、炎癥因子、血管增生密切相關(guān)，高水平的性激素、炎癥因子以及血管內(nèi)皮生長因子均可能刺激異位血管增生，導(dǎo)致內(nèi)皮的異位聚集，進(jìn)而加重病情進(jìn)展[18]。而Nesfatin-1具有抗炎及抗凋亡作用，其表達(dá)升高能夠抑制機(jī)體炎癥活性，因此當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥患者Nesfatin-1水平降低時，體內(nèi)炎癥活性升高，進(jìn)而使臨床癥狀加重；同時Nesfatin-1參與生殖系統(tǒng)的發(fā)育及調(diào)控功能，當(dāng)血清Nesfatin-1含量升高時導(dǎo)致下丘腦促性腺激素釋放激素分泌下降，進(jìn)而影響性激素分泌[19]。因此當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清Nesfatin-1水平異常降低，可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)性激素水平升高，進(jìn)而加重疾病進(jìn)展。netrin-1不僅是個促血管生成因子，同時也是抑制血管生成因子，當(dāng)水平在1000～5000 ng/ml時，netrin-1通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖抑制血管發(fā)育；當(dāng)<500 ng/ml時，可促進(jìn)血管新生與增殖，同時具有抑制炎癥因子釋放作用。因此netrin-1水平過低不僅可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥患者異位血管增生，同時加重其炎癥反應(yīng)[20]。但目前Nesfatin-1、netrin-1與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系的具體機(jī)制有待開展動物實驗研究。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清nesfatin-1、netrin-1水平呈低表達(dá)，且與子宮內(nèi)膜異位癥臨床癥狀呈負(fù)相關(guān)，提示臨床可能作為評估子宮內(nèi)膜異位癥的有效指標(biāo)。但本研究選擇樣本來自單中心，更多結(jié)果需后續(xù)進(jìn)一步研究論證。