田杰祥 王鋼 宋敏 王佳 魏勇 李平順 董萬濤 杜小正

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的風(fēng)濕免疫性疾病，RA在全世界的患病率約0.5%～1.0%[1]，在中國約為0.42%，患病人數(shù)超過500萬。遺傳、環(huán)境、飲食、外傷、免疫、細(xì)胞因子等被認(rèn)為是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要病因[2]。骨質(zhì)疏松是RA最常見的合并癥，嚴(yán)重影響臨床療效和疾病預(yù)后，目前治療的藥物有很多，但有利有弊，特別是胃腸道的不良反應(yīng)讓患者難以接受，依存性差，而中醫(yī)藥的辨證施治和整體調(diào)節(jié)有其獨特的優(yōu)勢，補腎通絡(luò)法通過臨床證實治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松療效顯著，故有必要研究，為臨床積累經(jīng)驗。

1 補腎通法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的理論依據(jù)及源淵

1.1 腎虛是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松發(fā)生的關(guān)鍵

根據(jù)RA合并OP的發(fā)病部位及臨床癥狀等特點，中醫(yī)將其歸為 “骨痹”“痹證”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“腎者，主封藏之本，精之處也，其充在骨”，可見無論在生理還是病理方面，腎與骨都存在密不可分的關(guān)系?！夺t(yī)經(jīng)精義》闡述了腎氣足，腎精充沛，髓化生有源，骨質(zhì)得養(yǎng)，骨質(zhì)致密，堅固有力，肢體關(guān)節(jié)活動自如，反之，腎精虧虛，骨髓生化乏源，髓精不足，不能濡養(yǎng)筋骨，故出現(xiàn)骨筋萎弱，骨質(zhì)破壞。明朝王肯堂曰：“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也；腎虛其本也”，表明痹病之本在于腎。全國著名中醫(yī)風(fēng)濕大家焦樹德教授認(rèn)為，RA病機根本是腎虛，腎為元陰元陽之臟，腎虛日久，陰寒邪氣易留居于腎，寒客日久，造成關(guān)節(jié)活動障礙。林昌松認(rèn)為，腎氣虧虛是 RA 發(fā)病的主要內(nèi)在因素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腎虛導(dǎo)致了RA合并骨質(zhì)疏松的始終。

1.2 血瘀伴隨類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松發(fā)生的全過程

《靈樞·本藏》曰：“血和則經(jīng)脈流行，營復(fù)陰陽，筋骨勁強，關(guān)節(jié)清利矣”，說明氣血通暢對關(guān)節(jié)活動狀體的重要性?！峨s病源流犀燭·諸痹源流》“痹者，閉也”，明確指出氣滯血瘀，經(jīng)絡(luò)痹阻是痹病發(fā)生的重要因素?！额愖C治裁·痹癥》和《圣濟總錄》都指出瘀血阻滯，不通則痛，從而引起痹病疼痛。王清任提出“瘀血致痹”理論，林佩琴認(rèn)為“痹久必有瘀血”。因此外邪侵襲，致使經(jīng)絡(luò)閉阻，氣血不行，久而成瘀?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)認(rèn)為RA患者存在血液流變學(xué)異常，患者血液循環(huán)發(fā)生障礙，可引起血液淤滯，靜脈瘀阻，加重RA關(guān)節(jié)周圍的微循環(huán)障礙，導(dǎo)致鈣質(zhì)吸收異常，從而損害了關(guān)節(jié)滑膜及骨組織，最終導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生[3]。

基于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松多虛多瘀的病機特點，補腎通絡(luò)法有堅實的理論基礎(chǔ)和治療依據(jù)，值得期待。

2 RA發(fā)生骨質(zhì)疏松的原因

RA發(fā)生骨質(zhì)疏松的機理可能與多種因素有關(guān)，一是促炎細(xì)胞因子會破壞正常骨代謝平衡，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨量丟失；二是與RANK-RANKL-OPG信號通路有關(guān)，通過阻礙成骨細(xì)胞的表達(dá)和代謝，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的骨吸收；三是與不規(guī)范的治療，特別是糖皮質(zhì)激素的大量使用有關(guān)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松；四是有關(guān)合并癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并糖尿病以及其他代謝病的很多，增加了骨質(zhì)疏松的發(fā)生概率；五是與活動度和運動有關(guān)，活動量下降，維生素D合成減少，也進一步促進骨質(zhì)疏松的發(fā)生?；ぱ缀脱荇枋荝A的病理特征，骨侵蝕，骨質(zhì)疏松貫穿于RA的始終。

3 補腎通絡(luò)法干預(yù)RA合并骨質(zhì)疏松的機制

3.1 調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞

通過調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨代謝，作用于滑膜細(xì)胞，保護關(guān)節(jié)軟骨。NF-κB在成纖維滑膜細(xì)胞分泌炎癥因子中有重要作用，NF-κB是通過調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄抑制成纖維滑膜細(xì)胞凋亡，減輕炎癥[4-5]，淫羊藿苷使破骨細(xì)胞的產(chǎn)生受到抑制，從而降低骨吸收的效率，增強骨骼強度，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。Chen等[6]通過抑制NF-κBp65的表達(dá)來降低NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，緩解滑膜炎癥。實驗觀察雷公藤多苷可以促進成骨細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞活化，從而來防治RA骨質(zhì)破壞[7]。張瑩瑩等[8]研究認(rèn)為益腎蠲痹湯具有促進成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞的增殖，達(dá)到防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松的目的。

3.2 調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG信號系統(tǒng)

近年來通過對信號通路的研究，發(fā)現(xiàn)中藥通過信號通路靶向調(diào)節(jié)可以抑制RA骨質(zhì)疏松。杜仲通過上調(diào)OPG/RANKL的比值，從而抑制骨吸收[9]。張夢穎等[10]的實驗發(fā)現(xiàn)，青風(fēng)藤醇提取液能影響CIA大鼠血清RANKL和OPG水平，延緩關(guān)節(jié)破壞的發(fā)生。六味地黃湯具有健骨強身的功效，其通過信號通路影響RA合并骨質(zhì)疏松的治療，療效顯著。薯蕷皂苷治療RA可能通過抑制NF-κBp65的產(chǎn)生治療RA骨質(zhì)破壞[11]。通過研究姜黃素對RA破骨細(xì)胞分化中核因子-κBp65的影響，證實了姜黃素能明顯抑制NF-κBp65的入核表達(dá)，防止關(guān)節(jié)破壞[12]。雷公藤內(nèi)酯醇可能通過抑制TLR4/NF-κB的表達(dá)起到治療RA的作用[13]。實驗發(fā)現(xiàn)青藤堿可以降低NF-κBp65通路的活化，來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞。黃曉燕等[14]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過溫腎降濁化瘀藥治療后，RA小鼠NF-κBp65蛋白及其mRNA表達(dá)降低，治療RA合并骨質(zhì)疏松；健脾養(yǎng)血祛風(fēng)方可通過抑制TLRs/MyD88/NF-κB信號通路，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，修復(fù)機體免疫屏障，取得良好的治療效果[15]。我們目前正在研究補腎通絡(luò)法通過NF-κB信號通路干預(yù)RA骨破壞的基礎(chǔ)研究，以期可以提高更多的證據(jù)。

3.3 抑制促炎細(xì)胞因子在RA合并骨質(zhì)疏松中的作用

抑制促炎細(xì)胞因子在RA合并骨質(zhì)疏松中的作用，其中研究最多的是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等，在骨破壞、骨質(zhì)疏松中也有重要作用。曹煒等[16]研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕清能降低血清炎癥因子，減輕關(guān)節(jié)滑膜炎。杜仲葉醇提取物能抑制去勢大鼠血清IL-6、TNF-α表達(dá)水平，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)左歸丸通過影響炎癥因子的水平，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用。烏龍丹能降低大鼠關(guān)節(jié)滑液及血清中炎性細(xì)胞因子的含量，從而抑制RA骨質(zhì)疏松的作用[17]。

4 補腎通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的研究

中醫(yī)治療有其獨特的優(yōu)勢，特別是辨證論治和整體觀念在該病的治療過程中發(fā)揮了重要作用。采取中醫(yī)藥治療，可實現(xiàn)真正的標(biāo)本兼治?！澳I藏精生髓”是主骨的根本，清代陳士鐸在《辨證錄》中強調(diào)“治療痹癥之法不必祛邪，惟在補正”?！妒備洝氛撝伪圆　皳p其腎者益其精，此補益之大法也”，宋代陳自明云：“腎水虧損，不能滋養(yǎng)筋骨，……而筋痿痹”，方選六味丸治療；國醫(yī)大師朱良春教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松上擅用蟲類藥，以益腎壯督治其本，蟲蟻捜剔治其標(biāo)；名老中醫(yī)熊繼柏教授還特別提出治頑痹要重疏通的理念，常用補氣、活血、通絡(luò)之劑；國醫(yī)大師周仲英教授并用藤類引經(jīng)，注重蟲類藥物的應(yīng)用。因此，治療痹癥應(yīng)標(biāo)本兼顧，扶正祛邪，而關(guān)鍵在于補腎益精，目前在臨床上類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松大多遵循痹證的經(jīng)典療法，以腎為本，兼活血化瘀。在臨床上應(yīng)用廣泛，并取得了很好的臨床療效，劉洋[18]應(yīng)用湯劑通過補腎壯骨、健脾益氣治療老年性骨質(zhì)疏松，從而改善骨質(zhì)疏松所致的疼痛癥狀。阮海軍等[19]通過臨床證實桂附地黃湯對本病有很好的治療效果。包穎穎[20]用補腎活血壯骨方治療老年性骨質(zhì)疏松，具有顯著的治療效果。盧建華等[21]運用左歸丸和右歸丸證實對骨質(zhì)疏松癥患者有一定的治療作用。林曉光等[22]運用溫陽補腎湯發(fā)現(xiàn)該方能明顯改善患者的疼痛癥狀。我科以補腎通絡(luò)法為代表的方劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松，取得了很好的臨床療效，特別是在改善骨代謝和骨密度，改善疼痛和關(guān)節(jié)腫脹方面，效果顯著。以補腎通絡(luò)法為代表的的實驗研究，目前也取得了一些研究成果，無論是中藥單體還是方劑，從細(xì)胞因子和信號通絡(luò)等方面也取得了進步，現(xiàn)代研究表表明補腎壯骨類中藥及方劑能夠改善骨代謝，抑制骨吸收、促使骨形成的功效。杜仲能抑制IκB的降解，降低TNF-α和IL-6表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)[23]。張靜等[24]研究表明，補虛通絡(luò)類中藥能顯著下調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的表達(dá)。沙鑫等[25]研究發(fā)現(xiàn)，活血類中藥可通過下調(diào)Akt磷酸化水平來調(diào)控RANK/RANKL/OPG信號通路，從而起到干預(yù)骨質(zhì)疏松的目的。我們以補腎通絡(luò)法研制的骨癆愈康丸，主要功效為補腎活血、通絡(luò)止痛，本方由鹿角霜、熟地、肉桂、龜板、全蝎、蜈蚣、黃芪、雞血藤、三七、炮姜、青風(fēng)藤、甘草、大棗共同組成。方中鹿角霜“溫腎助陽，收斂止血”，熟地“滋陰，補血”為君藥；肉桂、龜板“補火助陽，益腎健骨”為臣藥；蜈蚣、全蝎、黃芪、雞血藤、三七、青風(fēng)藤“益氣活血通絡(luò)”共為佐藥；甘草、大棗調(diào)和諸藥為使，諸藥合用，共奏補腎活血、通絡(luò)止痛之功效。該藥在我院臨床廣泛使用多年，對于緩解 RA癥狀、延緩病情進展、改善患者的生活質(zhì)量和骨質(zhì)疏松等方面，療效確切，優(yōu)勢明顯，且無明顯毒副作用。

5 總結(jié)與展望

骨質(zhì)疏松是RA臨床治療的難點和重點，中醫(yī)藥在RA合并骨質(zhì)疏松的治療方面積累了大量的實踐經(jīng)驗，也取得了理想的效果，且辨證施治和多靶點多途徑整體治療有其獨特優(yōu)勢和特色。通過臨床和實驗的研究也證實療效顯著，但其發(fā)病機制仍不完全清楚。因此，今后還需大規(guī)模大數(shù)據(jù)的觀察和研究，也需要多學(xué)科交叉開展有成效的研究工作，為臨床提供堅實的理論基礎(chǔ)和詳實的數(shù)據(jù)支撐，為開發(fā)藥物提供幫助。