熊夢欣 向楠 薛瑤珺 朱偉 譚張奎 黃詩怡 張妍 周廣文

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065

2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，湖北 武漢 430065

3.武漢大學(xué)健康學(xué)院，湖北 武漢 430065

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是婦女絕經(jīng)后因雌激素急劇下降，出現(xiàn)骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)退行性改變、骨脆性增加并極易發(fā)生脆性骨折的一種全身性代謝疾病[1]。據(jù)我國2018年流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥女性患病率為32.1%，65歲以上女性骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá)到51.6%[2]，預(yù)計至2050年，中老年女性患病率將高達(dá)50%～70%[3]。骨質(zhì)疏松癥起病隱匿，又被稱作“沉默的流行病”，往往在伴發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥后才得到重視、診斷及治療，不僅使患者蒙受生理和心理創(chuàng)傷，高昂的醫(yī)療支出給社會和家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為，卵巢功能衰退導(dǎo)致的雌激素斷崖式下降是PMOP發(fā)生的首要因素[5]，而圍絕經(jīng)期女性的骨代謝異常與脂代謝紊亂往往并見[6-7]，中醫(yī)學(xué)則認(rèn)為，PMOP發(fā)病在七七之年，此時“任脈虛，天癸竭”，其發(fā)病之本為腎虛，多從腎論治。課題組長期從事PMOP的臨床與基礎(chǔ)研究工作，認(rèn)為腎虛則生痰，骨-脂代謝失衡是PMOP的重要發(fā)病機(jī)制，而骨-脂代謝失衡的病理產(chǎn)物是“腎痰”在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的內(nèi)涵之一[8-9]，治療當(dāng)補(bǔ)足腎氣以化痰，方能達(dá)到“扶正以驅(qū)邪”的目的。因此，本研究擬基于“腎痰”探討骨-脂代謝失衡在PMOP中的發(fā)病作用，以期豐富中醫(yī)學(xué)防治PMOP的理論依據(jù)。

1 “腎痰”

1.1 “腎痰”理論淵源

早在《內(nèi)經(jīng)》中便有關(guān)于“痰”的記載，稱其為“積飲”、“水飲”?！疤碉嫛币辉~，在《金匱要略?痰飲咳嗽病脈證治》中痰飲單獨(dú)成篇，《傷寒淪》中也比較詳細(xì)地記載了寒痰和熱痰等痰病和痰證，并在理法方藥諸方面都有論述，然而痰飲并提，且實(shí)際上是以水飲的病機(jī)證治為主，痰只是推類而及，二者并未明確區(qū)分。至宋代《仁齋直指方論》將痰飲分而論之，稱其稠濁者為痰、清稀者為飲。元代醫(yī)家王隱君提出“內(nèi)外為病百般，皆痰所致”；同時期，朱丹溪亦提出“百病多有兼痰者”，并認(rèn)為“諸病皆因痰而生”，該理論受到了后世醫(yī)家的廣泛闡發(fā)，使痰證致病理論日漸豐富[10]，明清時期，痰證學(xué)說逐漸完善。張介賓在《景岳全書·痰飲》中明確提出：“五臟之病，雖俱能生痰，然無不由乎脾腎。蓋脾主濕，濕動則為痰；腎主水，水泛亦為痰，故痰之化無不在脾，而痰之本無不在腎”，開拓了后世醫(yī)家治療痰病的新觀點(diǎn)；明代醫(yī)家王節(jié)齋，認(rèn)為痰的生成之本在于腎，提出“痰之本,水也，原于腎”，補(bǔ)腎火來治痰為“治痰之本”[11]。得到同時期醫(yī)家李梴的認(rèn)可并形成了“痰原于腎，動于脾，客于肺”的觀點(diǎn)?！稌r方歌括》明確記載了“腎為生痰之源”，《脈訣刊誤》中首次提出“腎痰”一詞。隨著秦漢、宋、元、明、清各代醫(yī)家的發(fā)展，使“腎痰”相關(guān)理論在認(rèn)識和治療疾病的過程逐步延伸和完善，近代醫(yī)家張錫純認(rèn)為“痰之本在腎”，當(dāng)予以收斂閉藏之品，充盈腎精腎氣則痰濁自去，是謂“腎之氣化治，痰之本原清矣”，對后世認(rèn)識和治療疾病，有重要指導(dǎo)作用。

1.2 “腎痰”理論基礎(chǔ)

生理上，腎主水，主調(diào)節(jié)一身之水液，《素問·逆調(diào)論》曰：“腎者水臟，主津液”。腎為一身元?dú)庵?，機(jī)體氣化之本，腎的氣化作用參與機(jī)體精血津液的蒸騰利用和排泄，人體全身之水液必須在腎陽的蒸化下，像霧露一樣散布于周身，達(dá)到濡潤滋養(yǎng)作用。而代謝后的津液，也需在腎的氣化作用下才能化為汗、尿液排出于體外?？梢?，腎的氣化作用在精血津液的代謝過程中起決定作用。

病理上，腎氣既衰，腎之氣化溫煦功能下降，而“痰本津液所化，行則為液，聚則為痰”，津液無以溫化，痰即生。然 “痰之本，水也，原于腎”，“腎為生痰之根”，若腎氣虧虛，氣化無力，津液代謝失常，積聚于體內(nèi)，泛溢成痰。若腎陽虛衰，水濕上泛為痰。腎主命門之火，可振奮脾陽，若命門火衰，則火不暖土，進(jìn)而使水谷精微運(yùn)化功能失常，遂生痰。腎陰虛，則陰虛生熱，煎灼津液成痰。誠如《景岳全書》所言：“痰涎之作，必由元?dú)庵　?，痰的生成主要?zé)之元?dú)馓撍ィ翁档姆▌t以扶正為主；葉天士亦云“攝腎顧真，乃治痰之本”。腎痰不同于脾肺之痰，多屬無形之痰，雖觸之不及，聞之無聲，但仍可隨氣流動，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有，阻礙氣血運(yùn)行，影響臟腑氣機(jī)，致使先天不得資，元陽之衰“雪上加霜”。故腎痰既是腎虛的病理產(chǎn)物，又是腎氣進(jìn)一步減退的因素，二者在生理上息息相關(guān)，病理上相互影響。

2 骨-脂代謝失衡是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 骨髓微環(huán)境中成骨-成脂分化失衡是PMOP發(fā)生的重要原因

在骨髓微環(huán)境中，成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的動態(tài)平衡是維持骨-脂代謝平衡的基礎(chǔ)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (bone mesenchymal stem cells ，BMSCs)的成骨、成脂雙向分化失衡，是骨微環(huán)境中骨-脂代謝紊亂的根本因素。骨重建平衡有賴于各種骨細(xì)胞發(fā)揮生理功能，BMSCs是起源于中胚層的非造血干細(xì)胞，可同時向成骨、成脂、成軟骨多重分化，并參與骨重建耦聯(lián)過程，其自我更新功能對組織器官的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)具有關(guān)鍵作用[12]。BMSCs成脂分化能力增強(qiáng)，其成骨分化能力則相應(yīng)減弱，脂肪組織增多，骨質(zhì)減少則形成骨-脂代謝失衡的狀態(tài)，是PMOP發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。骨質(zhì)的流失和骨髓脂肪化是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的主要病理特征。骨髓脂肪組織(bone marrow adipose tissue，BMAT)由BMSCs分化而成[13]，其大量堆積導(dǎo)致骨髓微循環(huán)灌注障礙在 PMOP 的骨髓微環(huán)境變化中發(fā)揮重要作用，如刺激 OC 的活性，促進(jìn)其生長，降低OB的活性及數(shù)量并抑制其分化。同時，BMAT可分泌多種細(xì)胞因子如脂聯(lián)素、PPARγ促進(jìn)成脂，對骨代謝產(chǎn)生不利影響。骨髓空間中，BMAT的數(shù)量和體積與成骨細(xì)胞存在明顯競爭關(guān)系，BMAT的大量堆積將使骨小梁數(shù)量、體積減少，壓迫髓內(nèi)微血管，使髓內(nèi)血流灌注降低，形成骨髓內(nèi)缺氧狀態(tài)，最終使骨礦物質(zhì)沉積減少?？傊?，BMAT增加與PMOP的發(fā)生呈正相關(guān)[14]。此外，有學(xué)者對不同年齡段小鼠的BMSCs的生物學(xué)功能進(jìn)行檢測，結(jié)果提示老年小鼠的BMSCs的數(shù)目、增殖分化能力均弱于年輕小鼠，意味著當(dāng)BMSCs衰老時，其成脂分化能力增強(qiáng)而成骨分化能力減弱[15]。

2.2 血脂紊亂加重PMOP的發(fā)生發(fā)展

大量研究表明，骨質(zhì)疏松癥和血脂紊亂的發(fā)病率均在女性絕經(jīng)后明顯增加[16]，高血脂往往與骨質(zhì)疏松癥并見[17]，雖然對于二者相關(guān)性的報道不盡相同，但多數(shù)研究報道提示血脂異常可能是PMOP發(fā)生的獨(dú)立危險因素[18-19]。一項包括200名絕經(jīng)后婦女的臨床研究[20]顯示，單因素Logistic 回歸分析提示升高的LDL-C是骨質(zhì)疏松癥的危險因素；Li等[19]在兩個不同遺傳成分的獨(dú)立觀察性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，血液中LDL-C水平的遺傳傾向與BMD的增加有關(guān)，且全身BMD水平與LDL-C呈負(fù)相關(guān)。且脂代謝與骨代謝之間多條信號通路具有關(guān)聯(lián)性[21]，如Wnt/β-catenin通路、過氧化物酶體增殖物激活受體γ通路(peroxisome proliferatorsactivated receptorγ，PPARγ)通路、固醇元件調(diào)節(jié)蛋白通路信號通路、骨形成蛋白信號通路、氧化應(yīng)激信號通路等同時在脂代謝和骨代謝中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.3 脂肪組織與骨代謝的相關(guān)性

有調(diào)查[22]發(fā)現(xiàn)，體重與骨質(zhì)疏松及其脆性骨折的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，而人體體重的95%是肌肉和脂肪組織。女性在絕經(jīng)后全身肌肉組織的含量與身體各部位的BMD顯著成正相關(guān)，骨骼肌質(zhì)量的下降通常伴隨著脂肪組織的堆積，故增齡過程中體重減輕不顯著[22]。且脂肪組織可承托并保護(hù)骨骼組織，還可以通過分泌脂肪因子、合成雌激素參與骨代謝的調(diào)控，維持一定骨量[23]。然而，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬與機(jī)體白色脂肪含量呈正相關(guān)，且受到雌激素的調(diào)控，而絕經(jīng)后婦女因雌激素水平下降而導(dǎo)致自噬活性相應(yīng)降低，白色脂肪含量亦隨之下降，導(dǎo)致對骨代謝的保護(hù)作用減弱，說明了過多的脂肪和較高的體重仍可發(fā)生骨代謝紊亂。

綜上，骨-脂代謝失衡對PMOP具有重要的調(diào)控作用，不僅包含骨髓脂肪組織，髓外脂肪(血脂、皮下組織)對PMOP同樣具有調(diào)控作用；脂代謝紊亂與骨代謝的相關(guān)性雖有不同說法，但總體看來，脂代謝紊亂之于與骨代謝是“弊大于利”的。

3 基于“腎痰”認(rèn)識絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨-脂代謝

3.1 從“腎痰”論治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的理論基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)無明確關(guān)于PMOP的病名記載，根據(jù)其腰背痛、身高縮短、駝背、骨折等臨床癥狀，可散見于“骨痿”、“骨枯”、“骨痹”之中。如《素問·長刺節(jié)論篇》曰：“病在骨，骨重不舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”；《素問·痿論篇》云：“腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！苯允菍ζ涿枋?。腎為先天之本，主宰人體生長壯老已；婦女絕經(jīng)后，則“任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭”，伴隨著腎氣衰減，腎氣不固，封藏失職，氣不化精，精不生髓，髓不養(yǎng)骨，《靈樞·邪氣臟腑病形篇》記載“腎脈微滑為骨痿，坐不能起”；《靈樞·經(jīng)脈》篇曰：“足少陰氣絕，則骨枯”；《素問·痿論 篇》曰：“腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿，”《張氏醫(yī)通》云“腎水既衰，則骨髓衰竭”，均是對“腎主骨生髓”，“腎虛則髓減骨枯”的具體闡述，為后世“腎痰”致骨痿奠定了理論基礎(chǔ)。

隨著明清時期醫(yī)家對痰病理論的進(jìn)一步認(rèn)識和發(fā)展，對“腎痰”在骨有了更清晰的認(rèn)識和明確的描述：《醫(yī)碥·痰飲》云“寒痰屬腎……骨痹，四肢不舉”，“痰在腰腎，腰間骨節(jié)卒痛”，《醫(yī)學(xué)入門》記載“痰聚于腎，多足膝酸軟，腰背強(qiáng)痛，肢節(jié)冷痹骨痛，名曰寒痰，又名虛痰”，詳細(xì)描述了“腎痰”在骨的癥狀表現(xiàn)，是謂“行動艱難，遍身疼痛，痰入骨也”。由此可見，腎虛生痰，痰濁入骨，則筋骨不利，腰背強(qiáng)痛，足膝酸軟，發(fā)生PMOP。

3.2 從“腎痰”認(rèn)識骨-脂代謝失衡在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的發(fā)病作用

在某種程度上，BMSCs的成骨、成脂分化作用，與腎精功能相一致[24]，與腎陽、腎陰在功能方面皆有聯(lián)系。腎陽對臟腑功能具有激發(fā)和促進(jìn)作用，骨骼的生長發(fā)育也有賴于腎陽的激發(fā)，腎精促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育最主要的表現(xiàn)在于腎氣推動骨骼的發(fā)育，即“腎主骨”；BMSCs分化為成骨細(xì)胞，直至骨細(xì)胞，從而促進(jìn)骨形成及維持骨的基本結(jié)構(gòu)，與腎陽的部分功能相通，是“腎主骨”的體現(xiàn)[25-27]。腎陰可涼潤臟腑形體官竅，腎陰足則有充足的津血以濡養(yǎng)骨骼，精生髓，髓居于腦及骨中，居于骨為骨髓，骨髓滋養(yǎng)骨，才能使骨骼保持堅固有力，維持骨的正常生理功能，且腎精能化赤為血，給骨骼提供充足的營養(yǎng)。相應(yīng)的，BMSCs的生物活性功能下降，成骨細(xì)胞分化減少即腎精不足，骨髓生化乏源；成脂能力增強(qiáng)，骨髓脂肪組織堆積，即腎氣不足，蒸化無力，“腎痰”在骨。

此外，現(xiàn)代研究表明，高脂血癥的中醫(yī)辨證分型中，痰證與其脂質(zhì)水平呈正相關(guān)，血脂水平能有效體現(xiàn)痰證微觀辨證，可作為痰證研究的生化物質(zhì)基礎(chǔ)或客觀評價指標(biāo)，用于痰證藥物療效和病程進(jìn)退的判定[28]?；谝酝难芯刻崾尽爸x紊亂”與PMOP的發(fā)生發(fā)展具有明顯相關(guān)性[6]，中醫(yī)體質(zhì)研究亦揭示了痰濕體質(zhì)存在脂代謝紊亂的病理特征[29]，且有臨床研究發(fā)現(xiàn)，痰濕質(zhì)PMOP患者的發(fā)病與其體內(nèi)多種不飽和脂肪酸的構(gòu)成改變密切相關(guān)[30]，而痰濕質(zhì)是PMOP患者發(fā)生10年髖部骨折的高危因素[31]，糾正痰濕體質(zhì)進(jìn)而降低PMOP患者10年髖部骨折發(fā)生率體現(xiàn)了“未病先防”。脾虛雖亦生痰濕多發(fā)肥胖，而肥胖患者因白色脂肪組織中芳香化酶的高表達(dá)繼而增加了雄烯二酮芳香化，并最終導(dǎo)致雌激素高表達(dá)，部分減輕絕經(jīng)后婦女的骨量丟失[32]。且PMOP脾腎陽虛證中痰濕質(zhì)僅占10.53%[33]，可見，脾虛生痰并非PMOP的主要病理因素。誠如《脾胃論》言“大抵脾胃虛弱……脾胃則下流 乘腎……則骨乏無力，是為骨痿”?；谝陨险撌?，課題組認(rèn)為，“脂代謝紊亂”在PMOP發(fā)病過程中起到重要作用，其正與“腎痰”在PMOP發(fā)病中的作用相吻合。

基于“腎痰”在PMOP發(fā)病中的認(rèn)識，課題組認(rèn)為，治療PMOP可從痰論治，且勿見痰治痰，而應(yīng)辨證求根源，即“補(bǔ)腎化痰”。課題組負(fù)責(zé)人向楠教授融合骨脂丸(《本草綱目》)與黃瓜蔞丸(《丹溪心法》)加減而成的補(bǔ)腎化痰方作為臨床治療PMOP的基本方，并進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)研究。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，PMOP 模型大鼠存在血脂代謝異常，而補(bǔ)腎化痰方可降低血清TC、TG、LDL-C、ADP 水平，提高瘦素水平，改善機(jī)體脂代謝平衡紊亂[9]。補(bǔ)腎化痰方同樣可以通過上調(diào)BMSCs細(xì)胞體外鈣化的成骨相關(guān)基因骨鈣素(osteocalcin，OCN)- mRNA，抑制成脂相關(guān)基因脂 蛋 白 脂 肪 酶 (lipoprotein lipase，LPL)-mRNA 和 過 氧 化 物 酶 增 殖 物 激 活 酶 γ2(peroxisome proliferator-acticvated receptor γ2，PPARγ2)-mRNA的表達(dá)進(jìn)而調(diào)控BMSCs的成骨成脂分化[8,34-35]。有學(xué)者基于“腎痰”論治多囊卵巢綜合征[36-37]，采用補(bǔ)腎化痰法治療該病療效良好，與本課題組從“腎痰”論治PMOP體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)異病同治之精妙。

補(bǔ)腎化痰方以淫羊藿與補(bǔ)骨脂合用，同為君藥，發(fā)揮補(bǔ)腎益精、強(qiáng)筋健骨的作用，現(xiàn)代藥理研究表明補(bǔ)骨脂-淫羊藿藥對可以有效調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞分化增殖，維持骨重建耦聯(lián)平衡[38]。菟絲子善于補(bǔ)肝益腎填精，堅筋骨，現(xiàn)代藥理研究菟絲子黃酮可以通過介導(dǎo)去卵巢大鼠Wnt/β-catenin信號通路并調(diào)節(jié)相關(guān)因子水平，從而增加骨密度，改善OP相關(guān)癥狀[39]；補(bǔ)骨脂-淫羊藿長于補(bǔ)陽，菟絲子善于滋陰，三者相伍，共補(bǔ)腎之陰陽。全瓜蔞清化痰濁，具有降脂和改善血液循環(huán)的作用[40]，兩者共為臣藥。山楂善于消食化積痰，具有降壓、降脂、抗氧化抗衰老等諸多作用[41]，《本草綱目》即言“老人腰痛及腿痛。用山楂、鹿茸(炙)，等分為末，加蜜做成丸子，如梧子大?！币嗪涎a(bǔ)腎化痰的思想。紅曲長于健脾消食、化瘀，《本草求原》云其“能走營氣以活血，燥胃消食”雖未明言化痰，然胃喜潤惡燥，燥胃之言亦屬化濕之舉，具有降血脂、降血壓、降血糖、治療骨質(zhì)疏松等廣泛的藥理作用。山楂、紅曲協(xié)同為佐藥，以消積痰。全方以補(bǔ)腎藥物為主，清痰之本源，輔以化痰降脂之品，共奏補(bǔ)腎益髓，化痰調(diào)脂之功。

綜上所述，骨-脂代異常謝失衡在PMOP的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，“腎痰”致骨痿與骨-脂代謝失衡對PMOP的影響十分吻合，課題組前期的研究亦證明了從“腎痰”論治PMOP的可行性，因此，從“腎痰”入手，深入探索中醫(yī)藥防治PMOP的內(nèi)在作用機(jī)制，不僅為PMOP的臨床治療提供新思路，同時也豐富了中醫(yī)學(xué)痰證學(xué)說。在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步挖掘中醫(yī)學(xué)理論，結(jié)合運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)的理論成果，從微觀層面豐富中醫(yī)理論的科學(xué)內(nèi)涵，為PMOP的防治提供更多的科學(xué)與理論依據(jù)。