王泰坤 黃可 劉佳* 唐毓金* 張智海

1. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000

2. 右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000

3. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院北京廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053

近年來(lái)，老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者骨質(zhì)疏松性骨折和主要骨骼部位(髖部、膝部)骨折的高發(fā)生率及防治工作逐漸受到社會(huì)人群的高度重視。2型糖尿病患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于非糖尿病人群的風(fēng)險(xiǎn)更高，引起2型糖尿病患者成骨分化和破骨吸收之間的轉(zhuǎn)換異常導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)更高的作用機(jī)制主要包括血糖水平升高、體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物增多、胰島素水平下降或作用效果缺陷、胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平降低、氧化應(yīng)激反應(yīng)和促炎細(xì)胞因子增加等，從而可以誘發(fā)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的表達(dá)和功能異常、繼而骨折的風(fēng)險(xiǎn)加大。另外，部分降低血糖藥物的臨床應(yīng)用也可使得骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，如胰島素、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors, SGLT-2i)[1]。此外，2型糖尿病患者由于低血糖發(fā)作、糖尿病慢性并發(fā)癥或者髖部肌肉關(guān)節(jié)功能明顯下降，且耐力減退所引起的跌倒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的明顯增加也可導(dǎo)致骨折的發(fā)生。張堯等[2]、宋曉飛等[3]研究表明2型糖尿病增加患者骨質(zhì)疏松的患病率、會(huì)降低患者骨密度、增加患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，所以準(zhǔn)確評(píng)估其骨折風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行早期臨床干預(yù)對(duì)于預(yù)防骨折極為重要。然而對(duì)于WHO所推薦使用的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(FRAX)在評(píng)估2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用也是一直存在某些爭(zhēng)議：辛瑩等[4]研究顯示FRAX軟件可能低估了老年男性2型糖尿病患者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；張娟等[5]研究表明FRAX可以較為準(zhǔn)確地評(píng)估和預(yù)測(cè)新疆地區(qū)T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)概率并可以推廣使用；王東巖等[6]研究發(fā)現(xiàn)在40歲以上2型糖尿病患者中，采用骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高，尤其是年齡較小、骨密度值較大、男性等患者；俞海燕等[7]和焦培林等[8]研究均表示應(yīng)該將糖尿病單獨(dú)作為危險(xiǎn)因素并納入FRAX評(píng)分軟件中。故現(xiàn)有的FRAX軟件中所涵蓋的骨折危險(xiǎn)因素對(duì)于這類(lèi)患者的針對(duì)性應(yīng)用價(jià)值不太明確，或其他危險(xiǎn)因素未納入評(píng)分表中使得FRAX評(píng)估2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)不太準(zhǔn)確，還需進(jìn)一步完善。本Meta分析在現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照性研究基礎(chǔ)上納入近期文獻(xiàn)，僅比較、分析和探討FRAX所涵蓋的年齡、體質(zhì)指數(shù)、股骨頸BMD在2型糖尿病患者和非糖尿病患者人群中的差異顯著性，從而評(píng)定這三個(gè)危險(xiǎn)因素在骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表中的針對(duì)性應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、FMRS、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)到2020年10月關(guān)于應(yīng)用FRAX評(píng)估2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究，檢索主題/關(guān)鍵詞：FRAX、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)、骨折(fracture)，檢索式用AND連接。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為2型糖尿病患者與同期體檢的非糖尿病人群；②研究類(lèi)型為病例對(duì)照試驗(yàn)；③試驗(yàn)方法為應(yīng)用FRAX軟件評(píng)估兩類(lèi)人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)；④可以提取所需指標(biāo)的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的、非病例中進(jìn)行對(duì)照性研究的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)；②未提供所需研究數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)本Meta分析的主題或關(guān)鍵詞檢索文獻(xiàn)，依次按照閱讀題目、摘要、全文的步驟仔細(xì)閱讀篩選并排除文獻(xiàn)，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。經(jīng)檢索并挑選后所納入文獻(xiàn)均為病例對(duì)照性研究，故按照NOS量表分析評(píng)價(jià)所有納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所納入的12篇文獻(xiàn)中，2篇學(xué)術(shù)文獻(xiàn)得分為6顆星，4篇學(xué)術(shù)文獻(xiàn)得分為7顆星，5篇學(xué)術(shù)文獻(xiàn)得分為8顆星，1篇學(xué)術(shù)文獻(xiàn)得分為9顆星。評(píng)分結(jié)果均為6顆星以上，納入的學(xué)術(shù)研究質(zhì)量較高。具體評(píng)分如表1所示。

表1 NOS量表質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 NOS scale quality assessment

1.4 文獻(xiàn)研究相關(guān)數(shù)據(jù)提取

詳細(xì)閱讀全文，提取研究基本信息(作者、年限)、研究類(lèi)型、研究調(diào)查范圍、研究調(diào)查對(duì)象的資料來(lái)源、觀察指標(biāo)。數(shù)據(jù)提取的指標(biāo)包括：2型糖尿病患者和非糖尿病人群的年齡、體質(zhì)指數(shù)、股骨頸BMD。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用RevMan 5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)于計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在合并研究時(shí)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，當(dāng)研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P>0.05,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.05,I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并盡可能找出異質(zhì)性來(lái)源，敏感性分析處理判斷Meta結(jié)果的穩(wěn)健性。Meta分析結(jié)果以森林圖展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索納入及數(shù)據(jù)提取結(jié)果

文獻(xiàn)檢索納入及數(shù)據(jù)提取結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本信息Table 2 The characteristics of included

2.2 年齡

與年齡有關(guān)共有8篇文獻(xiàn)，3 106例2型糖尿病患者與3 042例非糖尿病人群納入研究，各研究之間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，效應(yīng)量合并分析指標(biāo)選用SMD。結(jié)果顯示年齡這一危險(xiǎn)因素在兩組研究對(duì)象中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.11，95%CI(-0.05～0.28)，P=0.18]，見(jiàn)圖2。

2.3 股骨頸BMD

與股骨頸BMD有關(guān)共有7篇文獻(xiàn)，1 227例2型糖尿病患者和1 929例非糖尿病人群納入研究，各研究之間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，效應(yīng)量合并分析指標(biāo)選用SMD。結(jié)果顯示股骨頸BMD這一差異在兩組研究對(duì)象中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.14，95%CI(-0.18～0.46)，P=0.40]，見(jiàn)圖3。

2.4 體質(zhì)指數(shù)

與體質(zhì)指數(shù)有關(guān)共有9篇文獻(xiàn)，4 674例2型糖尿病患者和48 858例非糖尿病人群納入研究，各研究之間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，效應(yīng)量合并分析指標(biāo)選用SMD。結(jié)果顯示體質(zhì)指數(shù)BMI在2型糖尿病患者中較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.37，95%CI(0.22～0.53)，P<0.000 01]，見(jiàn)圖4。

2.5 敏感性分析

在各個(gè)研究分析指標(biāo)所納入的幾篇文獻(xiàn)中剔除1個(gè)樣本量較少的研究，得出OR、95 %CI、P值結(jié)果與剔除文獻(xiàn)前的數(shù)值結(jié)果基本一致。

2.6 發(fā)表偏倚

體質(zhì)指數(shù)(BMI)是所有分析指標(biāo)中納入文獻(xiàn)量最多的，所以用該指標(biāo)的漏斗圖分析發(fā)表偏倚，結(jié)果發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖5。

3 討論

2 型糖尿病是一種臨床常見(jiàn)的慢性代謝性疾病之一，以高血糖為主要特征，由于其病程漫長(zhǎng)，病情無(wú)法根治，往往需要接受長(zhǎng)期甚至終身治療。由于2型糖尿病患者的血糖持續(xù)處于高水平狀態(tài)，其機(jī)體內(nèi)分泌激素水平和物質(zhì)代謝過(guò)程發(fā)生紊亂，加上2型糖尿病患者多為中老年人群(近年來(lái)該疾病也有年輕化趨勢(shì))，其對(duì)營(yíng)養(yǎng)元素鈣的吸收利用能力減弱，容易伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生骨折的概率約為正常骨密度人群的4倍[6]，骨折發(fā)生后會(huì)對(duì)患者的病情控制(依從性下降)和生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重不良影響。因此有必要做好2型糖尿病患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和監(jiān)控工作，從而預(yù)防其骨折的發(fā)生。

目前我國(guó)社會(huì)人群中2型糖尿病患者數(shù)量龐大，但由于我國(guó)醫(yī)療資源分配公平性較差(地區(qū)醫(yī)療水平差異明顯)，所以人體骨密度的檢查無(wú)法做到人群普及，繼而我們亟需尋求簡(jiǎn)潔合理的評(píng)估方法來(lái)指導(dǎo)臨床早期的干預(yù)措施。自2008年FRAX評(píng)分系統(tǒng)被世衛(wèi)組織推薦使用以來(lái)，F(xiàn)RAX軟件已經(jīng)收錄了被評(píng)估對(duì)象的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)這三個(gè)基本因素及其他7個(gè)獨(dú)立的臨床危險(xiǎn)因素(暫未涉及糖尿病相關(guān)影響因素)。據(jù)報(bào)道，該系統(tǒng)已在歐美等國(guó)家的骨質(zhì)疏松防控工作中得到廣泛應(yīng)用，并且根據(jù)本國(guó)國(guó)情制定相應(yīng)的FRAX干預(yù)閾值以指導(dǎo)臨床工作。盡管如此，在將FRAX應(yīng)用于評(píng)估2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的適用性一直存在爭(zhēng)議，極少數(shù)研究顯示現(xiàn)有的FRAX可以較為準(zhǔn)確地應(yīng)用于限定某些條件下的2型糖尿病患者，但多數(shù)研究表明FRAX軟件在這一慢病患者骨折發(fā)生概率的評(píng)估上具有局限性，據(jù)臨床數(shù)據(jù)觀察發(fā)現(xiàn)糖尿病病程長(zhǎng)的患者發(fā)生骨折的可能性較大，所以糖尿病的自身疾病特點(diǎn)及其對(duì)人體多組織器官功能指標(biāo)的明顯影響也造成評(píng)估工作難度加大。因此我們認(rèn)為疾病本身就是骨折發(fā)生的一大危險(xiǎn)因素，并且差異性顯著的疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素(異常指標(biāo))也可納入評(píng)分系統(tǒng)，此工作還需大量的研究證據(jù)支持。

本次錄入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)研究分析結(jié)果顯示FRAX評(píng)分系統(tǒng)中的股骨頸骨密度和年齡兩個(gè)指標(biāo)在T2DM患者中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。并且目前已有一些相關(guān)的文獻(xiàn)研究顯示FRAX和FRAX/BMD對(duì)T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)和預(yù)測(cè)價(jià)值基本相同，所以也能夠在未獲得骨密度指標(biāo)的情況下對(duì)其骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。然而目前有關(guān)2型糖尿病患者BMD變化的研究結(jié)果不一，可能因試驗(yàn)設(shè)計(jì)、病例選擇以及骨密度的測(cè)定方法和部位不一所導(dǎo)致，本研究所提取的數(shù)據(jù)是股骨頸部位的骨密度數(shù)值，但也有研究表明T2DM腰椎BMD的變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在臨床上老年患者的骨密度本身也存在較為明顯的下降趨勢(shì)，這也是評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的重要指標(biāo)，所以在應(yīng)用FRAX預(yù)測(cè)T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否納入骨密度指標(biāo)及具體到人體某一重要部位骨密度數(shù)值仍亟需進(jìn)一步探索研究。而年齡應(yīng)體現(xiàn)在病程長(zhǎng)短這一因素上，僅年齡關(guān)聯(lián)性不大，可與患病時(shí)間及老齡人群骨骼基礎(chǔ)狀態(tài)有關(guān)。而B(niǎo)MI過(guò)高即肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系密切，主要表現(xiàn)為骨骼細(xì)胞與脂肪細(xì)胞都來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，而在老年患者體內(nèi)骨髓細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞比例增加，成骨-破骨細(xì)胞功能平衡倒向破骨細(xì)胞一側(cè)，從而引起骨細(xì)胞生成減少且吸收增多，進(jìn)而發(fā)生骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折。且本研究的體質(zhì)指數(shù)BMI的差異性具有一定的臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)研究?jī)r(jià)值(P<0.05)，表明T2DM患者的BMI指標(biāo)在臨床應(yīng)用FRAX評(píng)估其骨折風(fēng)險(xiǎn)中有著明顯的應(yīng)用價(jià)值。

此外，F(xiàn)RAX系統(tǒng)對(duì)于確定2型糖尿病患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)閾值還受糖尿病病程長(zhǎng)短、地域、性別等其他因素的影響，目前仍然還處于一個(gè)探索和完善的進(jìn)程中。由于本文獻(xiàn)研究所納入的研究對(duì)象范圍分布比較廣，且性別等其余有關(guān)危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)不完善或比較少，文獻(xiàn)之間的樣本數(shù)量差距較大，納入的文獻(xiàn)也存在較大異質(zhì)性，納入的文獻(xiàn)較少等多種客觀因素，因此無(wú)法對(duì)其進(jìn)行更多相關(guān)危險(xiǎn)因素的整體分析及單個(gè)因素的亞組分析，這都將構(gòu)成本研究的一個(gè)局限性。因此FRAX評(píng)分系統(tǒng)現(xiàn)涵蓋的危險(xiǎn)因素是否有效用于T2DM患者評(píng)估、是否還需納入其他差異性顯著的危險(xiǎn)因素以及具體應(yīng)該加入哪些危險(xiǎn)因素等這些問(wèn)題，在未來(lái)研究中還需廣泛的病例對(duì)照研究和分析總結(jié)，方可使FRAX工具真正廣泛有效地應(yīng)用于評(píng)估2型糖尿病患者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)于保證數(shù)量龐大的糖尿病患者的生活質(zhì)量和身心健康極為重要。