俞嫣青 聶紅明 汪 蓉

1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 (上海， 200120) 2.上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關的脂質代謝紊亂誘導的應激性肝損傷，其疾病譜包括單純性肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及進展后發(fā)生的肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等[1,2]。隨著生活方式的改變，NAFLD在全球范圍內(nèi)的患病率顯著上升，普通成人患病率6.3%～45.0%，是慢性肝病的主要病因。NAFLD現(xiàn)已取代慢性乙型病毒性肝炎成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝生物化學指標異常的首要病因。

目前針對NAFLD患者的臨床管理方法主要包括改變不良生活方式，減肥手術，使用胰島素增敏劑、保肝藥物及調脂藥物等治療，且其長期應用的安全性尚待明確，如奧利司他、貝特類藥物等需警惕肝臟毒性事件[3]。近年來國內(nèi)外研究顯示包括針刺、艾灸、推拿等中醫(yī)藥外治法治療NAFLD具有獨特優(yōu)勢和良好的應用前景[4]。其中穴位埋線作為一種集多方法(針刺、埋針、穴注等)于一體的復合性外治手段，具有刺激性強、療效持久的特點，且相較于普通針灸治療間隔時間周期長，大大提高了患者的依從性，現(xiàn)已較廣泛地在臨床運用。本文就穴位埋線治療NAFLD的臨床研究及機制研究綜述如下。

1 穴位埋線治療NAFLD的中醫(yī)理論基礎

穴位埋線由留針和埋針療法發(fā)展而來，通過針具與羊腸線在穴內(nèi)產(chǎn)生的持續(xù)性刺激起到疏通經(jīng)絡、調和氣血的作用，即“疏其氣血，令其條達”?！鹅`樞·終始》云：“久病者，邪氣入深，則此病者，深而久留之，間日而復刺之”，故穴位埋線主要用于慢性及頑固性疾病?！鹅`樞·官針》：“刺之微內(nèi)針而久留之，以致其空脈氣也?！钡脷馐轻樉娜〉茂熜У年P鍵所在，留針能夠起到催氣、候氣的作用。陳利國等[5]認為留針對提高針刺療效具有加強輔助的重要作用，且臨床上許多患者的針感隨留針逐漸加強。埋針源于《素問·離合真邪論》中“靜以久留”的方法，是為進一步提高留針效果以皮內(nèi)針刺入并固定于腧穴部位的皮內(nèi)或皮下。穴位埋線以線代針，兼具“留針得氣”和“入里療頑疾”的功效，延長了對經(jīng)穴的有效刺激時間，以達到機體恢復陰平陽秘的狀態(tài)[6]。

2 穴位埋線治療NAFLD的臨床研究

李永豐等[7]對100例NAFLD患者糾正不良生活方式，控制飲食結構，進行中等強度有氧運動，并在此基礎上取穴肝俞、脾俞、足三里、中脘、天樞為基本穴并辯證加穴進行穴位埋線，7 d埋線1次，治療4周后在降低丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)及總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，改善脂肪肝程度方面療效優(yōu)于口服利加隆(水飛薊素膠囊)組。羅麗紅等[8]對比分析電針與穴位埋線治療單純性肥胖合并脂肪肝，取足三里、陰陵泉、大橫、大巨、天樞、中脘、曲池、關元等穴，電針組患者采用電針治療，30 min/次，2 d 1次，12 d為1個療程；穴位埋線組患者每次埋線5個穴位，交替選穴，14 d為1個療程，治療6個療程后兩組患者體質量、腰圍、臀圍、腰臀比、脂肪率等肥胖指標均顯著下降，且埋線組下降更顯著(P<0.05)；以影像學改變(腹部B超)作為脂肪肝療效判定標準，穴位埋線組有效率90.24%，顯著高于電針組73.17%。梁炳君等[9]采用穴位埋線足三里、陽陵泉、中脘、氣海、豐隆、肝俞等穴治療NAFLD，每10 d 1次，聯(lián)合疏肝化痰中藥(茯苓20 g，柴胡、澤瀉、山楂、白術、丹參各15 g，陳皮、決明子、白芍、木香、法半夏各10 g)，連續(xù)治療6個月，總有效率高于口服多烯磷脂酰膽堿膠囊對照組(P<0.05)，且中醫(yī)證候積分、肝功能、血脂指標水平均顯著低于對照組(P<0.05)。楊薇等[10]對濕濁內(nèi)停型NAFLD患者取肝俞、脾俞、胃俞、足三里、中脘、天樞、大橫、水分、豐隆、陰陵泉、帶脈予穴位埋線治療，每7 d 1次，對照組患者予多烯磷脂酰膽堿膠囊，治療3個月后埋線組患者AST、ALT、TG、TC、脂肪肝程度的改善結果優(yōu)于對照組(P<0.05)，且從人體熱態(tài)學特征結合醫(yī)用紅外熱成像進行療效分析，治療后兩組患者脾胃經(jīng)絡及穴位皮溫的均溫顯著高于治療前，且埋線組改善作用優(yōu)于對照組(P<0.05)。

綜上所述，穴位埋線及其聯(lián)合療法對于NAFLD具有較好的臨床療效，能夠減輕患者的臨床癥狀，改善肝功能異常以及血脂代謝紊亂，改善肝臟脂肪沉積。

3 穴位埋線治療NAFLD的機制研究

3.1 穴位埋線對胰島素抵抗的影響 IR是指機體對胰島素的敏感性降低，葡萄糖攝取和利用效率下降，機體為維持血糖穩(wěn)定，代償性分泌過多胰島素。Samuel等[11]通過構建高脂大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)IR和脂質代謝紊亂共同推動大鼠NAFLD病程的發(fā)生與進展，說明IR是肝脂肪變性的關鍵驅動因素。NAFLD患者可通過HOMA穩(wěn)態(tài)模型檢測的IR(HOMA-IR)評估胰島素的敏感性，HOMA-IR的下降預示NAFLD患者代謝紊亂和肝臟損傷得到改善[3]。研究表明，穴位埋線NAFLD患者氣海、豐隆、梁門、天樞、脾俞、肝俞等穴可降低HOMA-IR指數(shù)，改善胰島素抵抗，增加肝細胞對胰島素的敏感性，達到治療NAFLD的作用[12]。王甍等[13]發(fā)現(xiàn)穴位埋線NAFLD大鼠可降低胰島素JNK1的表達和活化，抑制JNK1磷酸化，減少胰島素受體底物Ser307位點的磷酸化，改善胰島素抵抗，促進脂質代謝，可能是穴位埋線治療NAFLD的重要靶點。

3.2 穴位埋線對脂質代謝的影響 肝臟脂質代謝紊亂與脂肪沉積是NAFLD發(fā)病的關鍵因素，在NAFLD的病程中起著重要作用。當肝臟攝取脂肪酸的量超過其處理能力，造成脂質以TG的形式沉積于肝細胞內(nèi)，脂質便在肝臟內(nèi)蓄積[14]。研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線能顯著降低NAFLD模型大鼠肝臟TG、游離脂肪酸(FFA)含量，增加大鼠血清高密度脂蛋白(HDL-C)、脂聯(lián)素(ADPN)含量，改善大鼠肝細胞脂肪變性[15]。

由脂肪組織產(chǎn)生的多種蛋白和可溶性因子被稱為脂肪細胞因子，參與NAFLD肝臟脂質代謝紊亂的發(fā)生，且在脂肪代謝及細胞分化過程中受多種轉錄因子的調控，越來越多研究表明，脂肪細胞因子和脂肪生成相關轉錄因子參與肝臟脂質代謝，進而影響全身代謝穩(wěn)態(tài)。穴位埋線可通過調節(jié)脂肪細胞因子(瘦素、脂聯(lián)素、RBP4)及轉錄因子(PPARs、SREBPs)等進而調節(jié)脂代謝。

瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，負反饋作用于下丘腦從而調節(jié)攝食和能量消耗。當體內(nèi)脂肪增加時，脂肪細胞分泌更多的瘦素，血液中的瘦素水平也隨之增加，持續(xù)的高瘦素水平會導致“瘦素抵抗狀態(tài)”。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素水平越高，NAFLD的嚴重程度越高[16]。脂聯(lián)素是一種主要由脂肪組織分泌的蛋白質，其與受體結合可減少肝內(nèi)TG沉積，減少肝細胞合成游離脂肪酸，NAFLD與兩種脂聯(lián)素受體(AdipoR1和AdipoR2)的肝臟表達降低相關[17]。NAFLD患者的脂聯(lián)素水平與脂肪變性、壞死性炎癥和纖維化的嚴重程度呈負相關。低脂聯(lián)素血癥在非酒精性脂肪肝發(fā)展為NASH的過程中發(fā)揮重要的病理生理作用[18]。溫秀梅等[19]以高脂飲食建立大鼠NAFLD模型，選用氣海、中脘、天樞穴位埋線，結果表明埋線可降低大鼠血清瘦素水平，上調血清脂聯(lián)素含量，改善肝細胞脂肪變。

視黃醇結合蛋白4(RBP4)是一種將視黃醇從肝臟輸送到外周靶點的特異性轉運蛋白。RBP4水平升高可加重肝臟新生脂肪的生成，誘導肝線粒體功能障礙，促進肝臟脂肪變性[20,21]。研究發(fā)現(xiàn)，RBP4水平與NAFLD的發(fā)展和轉歸相關，也是NAFLD進展的獨立預測因子[22]。廖金玲等[23]根據(jù)溫脾化濕治則，埋線取肺俞、肝俞、脾俞、天樞、關元、中脘，發(fā)現(xiàn)穴位埋線可有效降低NAFLD大鼠ALT、AST、TG、TC、RBP4，進而改善體質量、肝臟濕質量和肝臟質量指數(shù)。

過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPARs)是核受體，目前已知三種亞型：PPARα、PPARδ和PPARγ。在PPAR的轉錄調控下基因編碼一系列調節(jié)脂質代謝的酶和蛋白質，影響肝臟脂質聚積、炎癥和纖維化。PPARα在肝臟中表達最高，當PPARα被激活后，可增加脂肪酸轉運和β-氧化，介導TG和脂肪酸的分解代謝，以降低脂質儲存，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[24]。PPARγ主要在脂肪組織中表達，控制脂肪細胞分化，其在激活增加胰島素敏感性以及促進脂肪酸在脂肪細胞中儲存發(fā)揮重要作用，使肝臟對脂肪酸的攝取減少[25]。目前PPARδ作用靶點尚不明確。穴位埋線NAFLD模型大鼠可提高PPARα mRNA及蛋白表達量，抑制肝細胞中脂肪合成反應，改善肝臟脂質代謝[15]。亦有研究報道，穴位埋線可提高PPARγ mRNA的表達，增強脂蛋白酯酶和肝脂酶活性，降低血清TC和低密度脂蛋白(LDL-C)以調節(jié)脂代謝紊亂[26]。

類固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBPs)是一類位于內(nèi)質網(wǎng)上的膜連接蛋白，當細胞脂質攝入增加時，SREBP被裂解激活進入細胞核，調節(jié)脂肪代謝相關酶的表達，促進細胞內(nèi)脂質合成[27]。周曉玲等[28]過穴位埋線干預高脂飲食誘導的NAFLD大鼠，發(fā)現(xiàn)穴位埋線能減弱SREBP-1的表達，降低大鼠肝組織TG、TC，減輕大鼠肝臟脂肪變性。

3.3 穴位埋線對炎性反應的影響 炎性反應是NAFLD肝細胞損傷的重要病理基礎，作為NAFLD進展中的扳機點，是肝細胞單純性脂肪變向NASH轉化機制的重要環(huán)節(jié)。肝臟脂質蓄積可誘導大量活性氧簇物質釋放，激活IKK/NF-κB通路，促進下游炎癥細胞因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6的異常產(chǎn)生和釋放[29]，這些炎癥因子又可誘導多核和單核細胞向炎癥組織趨化，進一步加重肝細胞損傷，形成惡性循環(huán)[30]。研究表明，背俞穴穴位埋線可下調IKK/NF-κB信號通路的表達，抑制下游TNF-α、IL-1β、IL-6炎癥因子釋放，減輕對肝臟的“二次打擊”，阻斷NASH的進展[30]。穴位埋線過程中的組織損傷以及植入線體作為異物在體內(nèi)分解吸收時可誘導免疫吞噬作用，激活自身免疫反應，“以炎制炎”調節(jié)炎性反應平衡[31]。

4 討論與展望

4.1 穴位埋線治療NAFLD的選穴 良好的臨床療效與穴位的選擇關系密切，目前治療NAFLD的選穴尚無較統(tǒng)一的定論。NAFLD屬于中醫(yī)“肝癖”“肥氣”“脅痛”等范疇，當今社會NAFLD的高發(fā)病率與飲食不節(jié)、熬夜懶動、焦慮抑郁等生活方式的改變密切相關，致使脾氣虧虛，脾運失司，飲食水谷不能化生精微，濕濁內(nèi)生，而土壅木郁，傳為肝病，肝失疏泄，氣血津液代謝紊亂，發(fā)為此病。故此病病位在肝，實源于脾。且臨床NAFLD患者以腰腹部脂肪堆積為多，“經(jīng)脈所過，主治所及”，穴位埋線選穴亦多選取循行腹部的脾、胃兩經(jīng)之穴，如天樞、大橫、足三里、豐隆、陰陵泉等。又“陰陽經(jīng)絡，氣相交貫，臟腑腹背，氣相通應”，臟腑之氣與俞募穴相互貫通，臨床上亦常取俞募穴埋線治療此病，如肝俞、脾俞、胃俞、天樞、中脘、章門、關元等。有文獻對穴位埋線單獨或聯(lián)合治療轉氨酶異常的NAFLD患者的研究進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，共納入15項包含了1 349例患者的研究，總結超過一半的研究選擇的常用穴位，包括肝俞(73.33%)、中脘(60%)、豐隆(60%)、天樞(53.33%)、脾俞(53.33%)和足三里(53.33%)[32]。穴位埋線強調取穴精煉，用盡量少的穴位，發(fā)揮盡量大的功效，因此有學者提出“善用透穴”的思想，一針透過多個穴位，產(chǎn)生較大的刺激作用，發(fā)揮多個穴位的協(xié)同作用，使經(jīng)氣交貫，其效必速，因此需臨床醫(yī)者經(jīng)過長期實踐與研究總結有效、敏感的穴位配對進行埋線[33]。

4.2 穴位埋線參數(shù)對NAFLD的影響 人體的皮膚層次由淺至深分為表皮層、真皮層、脂肪層、筋膜層和肌肉層，不同的埋線層次對NAFLD的療效存在一定差別。閻曉悅等[34]發(fā)現(xiàn)穴位埋線在肌肉層治療痰濕內(nèi)盛型的NAFLD患者，其TC、TG、ALT、AST、B超評分均低于脂肪層患者，肝CT值高于脂肪層患者(P<0.05)，認為穴位埋線在肌肉層效果最佳。穴位埋線間隔時間太短，容易造成患者的不便，降低依從性，間隔時間過長則會阻礙有效性的鞏固，目前可查閱到的臨床文獻中埋線時間間隔差距較大，且缺少研究報道埋植線體的長度、粗細是否影響穴位埋線對NAFLD的療效，因此需大樣本的隨機對照試驗對上述埋線的長度、粗細、周期、埋入層次進行研究，以期指導臨床應用的規(guī)范化、有效化。

穴位埋線療法作為針灸療法的延伸，集多療法(針刺、埋針、刺血等)、多效應于一體，具有刺激性強、療效持久、無明顯不良反應的特點，且因治療周期間隔較長，更符合現(xiàn)代人群繁忙的生活節(jié)奏。綜上，穴位埋線在治療NAFLD中療效明顯，已得到大量實驗與臨床研究的認證，且初步揭示穴位埋線通過改善IR、調節(jié)脂質代謝、調節(jié)炎性反應等機制治療NAFLD，具有良好的應用前景。目前的研究仍存在一些不足之處：①NAFLD的疾病譜包括單純性肝脂肪變性、NASH、肝纖維化等，研究多未明確表述納入患者的病理階段分期；②NAFLD與代謝綜合征、2型糖尿病、心腦血管疾病密切相關，目前的臨床研究缺乏治療后的遠期隨訪觀察，且多只觀察肝功能及血脂指標，對血糖、血壓、尿酸等指標未列入療效考察，對埋線治療此病的長期效應及全面性評判不足；③臨床研究多缺乏中醫(yī)辨證分型標準，埋線取穴繁多，缺少最佳穴位配對及埋線參數(shù)的療效研究；④NAFLD的發(fā)病機制復雜，包括胰島素抵抗、脂肪組織功能障礙、線粒體功能障礙、內(nèi)質網(wǎng)應激、氧化應激、炎癥激活、腸道菌群等均參與NAFLD的疾病進展，目前報道穴位埋線治療NAFLD的機制研究仍較少，且缺乏系統(tǒng)性和完整性。