劉 超 綜述，蘇泰安，楊 慧，吳大章△ 審校

(1.太極集團(tuán)重慶桐君閣藥廠有限公司，重慶 400000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)/現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌330004)

安宮牛黃丸是我國(guó)經(jīng)典急救名方。安宮牛黃丸組方中的君藥牛黃和麝香開竅醒神，水牛角涼血解毒，郁金、冰片幫助清心涼血；臣藥黃連、黃芩清熱燥濕、梔子降壓鎮(zhèn)靜，雄黃祛痰，珍珠、朱砂幫助熄風(fēng)安神。該方治療高熱癥療效顯著，素有“溫病三寶”之一的美稱，源自清代溫病學(xué)家吳鞠通的《溫病條辨》。安宮牛黃丸的主要有效成分為京尼平苷酸、京尼平苷、鹽酸小檗堿、黃芩苷、漢黃芩苷等[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，安宮牛黃丸具有解熱、鎮(zhèn)靜、抑制腦部疾病、抗病毒、抗驚厥及保肝等藥理作用[2-3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)及中藥研究的發(fā)展，本方的臨床報(bào)道也日益增多。特別在腦部疾病的治療中，安宮牛黃丸聯(lián)合常規(guī)藥物共同治療腦出血、腦梗死、膿毒癥相關(guān)性腦病、肝性腦病及病毒性腦病等，療效顯著，表明安宮牛黃丸有著重要的臨床治療作用?，F(xiàn)將近5年關(guān)于安宮牛黃丸在腦部疾病臨床治療內(nèi)容進(jìn)行綜述如下。

1 腦出血

高血壓腦出血是常見疾病，具有較高的致殘率，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡。腦出血約占臨床常見腦血管疾病的13%，通常為非創(chuàng)傷性的腦內(nèi)血管破裂，是導(dǎo)致血液在腦內(nèi)聚集的臨床綜合征[4]。腦出血患者通常起病突然，一側(cè)肢體毫無(wú)征兆地麻木、癱瘓，部分伴有口角歪斜、不受控制流口水、言語(yǔ)不清甚至失語(yǔ)等癥狀[5]。長(zhǎng)期將導(dǎo)致顱內(nèi)壓持續(xù)增高，進(jìn)而使患者抽搐、昏迷、意識(shí)完全喪失，最終危及生命[6]。

何均等[7]研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸能顯著改善顱高血壓腦出血后患者臨床癥狀，促進(jìn)血腫吸收、減輕腦水腫從而促進(jìn)患者神志恢復(fù)及神經(jīng)功能保護(hù)作用。陳榮[8]對(duì)腦出血患者使用安宮牛黃丸聯(lián)合西藥治療后，患者神志逐漸穩(wěn)定，認(rèn)知功能得到改善，體內(nèi)腦鈉肽(BNP)水平降低，表明安宮牛黃丸聯(lián)合西醫(yī)對(duì)癥治療重癥腦出血有顯著效果。董福柱[9]研究發(fā)現(xiàn)，在用西藥治療腦出血急性期腦損傷患者的基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸，療效更佳。吳爽等[10]提出，安宮牛黃丸治療腦出血機(jī)制之一是通過(guò)安宮牛黃丸作用于損傷黏膜，降低黏膜通透性的機(jī)制，達(dá)到改善腦出血后的神經(jīng)功能障礙。彭國(guó)宏等[11]采用安宮牛黃丸聯(lián)合軟通道穿刺引流術(shù)，可加快清除術(shù)后顱內(nèi)血腫，降低患者顱內(nèi)壓，達(dá)到恢復(fù)神經(jīng)功能的目的。黃志剛等[12]對(duì)高血壓性腦出血患者給予安宮牛黃丸聯(lián)合尼莫地平治療，發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸通過(guò)對(duì)氧化應(yīng)激、神經(jīng)介質(zhì)和激素進(jìn)行調(diào)控，從而改善患者認(rèn)知功能和神經(jīng)功能；張旭等[13]在使用該方案治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)較低。張軼英[14]研究表明，安宮牛黃丸可安全有效治療顱腦外傷引發(fā)出血癥狀。PENG-CHENG等[15]通過(guò)相同方式，研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，安宮牛黃丸輔助治療可以提高腦出血和腦梗死治療效果。此外,安宮牛黃丸也有治療腦缺血的作用，DONG-SHU等[16]按不同點(diǎn)敷劑量給予慢性腦缺血大鼠大掌(DU14)、氣海(RN6)、鳴門(DU4)安宮牛黃貼治療，持續(xù)4周。結(jié)果表明，高劑量點(diǎn)敷可減輕慢性腦缺血大鼠大腦皮質(zhì)及海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷，改善記憶作用。

2 腦梗死

急性腦梗死是腦血管系統(tǒng)的常見病，發(fā)病原因多為腦組織缺氧缺血壞死[17]。急性腦梗死多見于中老年人群，近年該病的發(fā)病率顯著升高。西醫(yī)常規(guī)治療可改善急性腦梗死患者腦組織血液供應(yīng)水平，但其不良反應(yīng)會(huì)引起血液再灌注損傷的概率較高，對(duì)患者神經(jīng)和肢體功能的影響較大[18-19]。目前，采用相應(yīng)的輔助治療藥物來(lái)改善不良反應(yīng)已成為臨床研究的探索方向之一，安宮牛黃丸在老年急性腦梗死治療中的臨床上有較豐富的應(yīng)用。

徐曉玉等[20]研究了安宮牛黃丸聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能和凝血功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸對(duì)急性腦梗死患者治療效果良好，可為老年急性腦梗死的治療提供新的選擇方案。劉志雄等[21]采用安宮牛黃丸治療急性腦梗死患者的視聽和肢體功能。對(duì)照組給予急性腦梗死的常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸治療，結(jié)果顯示，觀察組總有效率為95%，優(yōu)于對(duì)照組的80%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明該法治療效果顯著，治療安全性高。劉秋艷等[22]研究安宮牛黃丸聯(lián)合阿加曲班注射液治療急性腦梗死的臨床療效，結(jié)果表明該法能夠改善患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)血液學(xué)指標(biāo)，具有較好的臨床療效，值得在臨床上推廣應(yīng)用。曾勝等[23]研究安宮牛黃丸聯(lián)合尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床療效，表明該法可改善神經(jīng)功能缺損的病癥。胡曉飛等[24]使用安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液對(duì)重癥腦梗死患者進(jìn)行治療，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)的丁苯酞注射液治療，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸聯(lián)合治療。結(jié)果表明,14 d后試驗(yàn)組療效(美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表、神經(jīng)元特異性烯醇化酶及人基質(zhì)金屬蛋白酶13等指標(biāo))總體優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明該法優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，安宮牛黃丸能有效減輕中樞神經(jīng)損傷及神經(jīng)功能缺損。林萃才等[25]納入急性腦梗死、重度意識(shí)障礙(痰熱內(nèi)閉證)患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用不同劑量安宮牛黃丸進(jìn)行輔助治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療。研究表明，對(duì)于急性腦梗死(重度意識(shí)障礙)患者，用安宮牛黃丸“1丸/次，2次/天”進(jìn)行輔助治療的促覺(jué)醒療效更佳，安全性好。趙蕾[26]研究結(jié)果表明，安宮牛黃丸聯(lián)合醒腦靜治療急性腦梗死昏迷患者，可促進(jìn)患者覺(jué)醒，改善神經(jīng)功能，提出促進(jìn)視神經(jīng)恢復(fù)作用機(jī)制可能與減輕炎癥、減輕腦水腫有關(guān)。有研究顯示，安宮牛黃丸對(duì)中國(guó)及印度尼西亞痰熱阻竅型腦梗死患者輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)/Th2有一定調(diào)節(jié)作用，推測(cè)熱閉塞證腦梗死患者可能與Th1/Th2存在一定的關(guān)系。QIU等[27]采用通竅活血湯配合安宮牛黃丸治療80例急性重型顱腦損傷患者，結(jié)果顯示,觀察組與對(duì)照組總有效率分別為75.0%和45.0%，肺部感染發(fā)生率分別為5.0%和25.0%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明通竅活血湯加安宮牛黃丸治療急性重型顱腦損傷能明顯改善療效及預(yù)后，值得臨床參考。YUNHU等[28]提出，安宮牛黃丸抑制腦梗死、保護(hù)神經(jīng)機(jī)制與腦內(nèi)非對(duì)稱性二甲基精氯酸(ADMA)、ADMA/二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)通路有關(guān)，可以通過(guò)影響ADMA/DDAH通路中ADMA和一氧化氮(NO)的產(chǎn)生而起到神經(jīng)保護(hù)作用，這可能是其重要的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制之一，也為中藥組方的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制提供了理論依據(jù)。

3 膿毒癥相關(guān)性腦病

膿毒癥相關(guān)性腦病是由膿毒癥導(dǎo)致、由非中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的腦功能障礙。在中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為膿毒癥相關(guān)性腦病屬于“神昏”范疇[29-31]。目前，臨床治療上多為控制膿毒癥擴(kuò)大，并無(wú)特異性治療膿毒癥導(dǎo)致的腦損傷藥物。安宮牛黃丸作為急癥用藥，可針對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制，以清心豁痰開竅、清熱解毒減輕腦缺血、腦水腫的類癥。

梁群等[32]納入60例重癥醫(yī)學(xué)科的膿毒癥相關(guān)性腦病患者，分為對(duì)照組(給予抗感染、器官支持等常規(guī)治療)30例和觀察組(在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予鼻飼中成藥安宮牛黃丸)30例，治療7 d后2組患者的G格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分、凝血功能較治療前有所改善，患者入住于重癥醫(yī)學(xué)科后28 d，觀察組蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究表明，安宮牛黃丸可提高膿毒癥相關(guān)性腦病的治療效果。鄧晰明等[33]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究安宮牛黃丸對(duì)膿毒癥大鼠腦功能的保護(hù)作用，研究結(jié)果表明，膿毒癥模型組大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞排列紊亂，組織疏松，伴有水腫癥狀；給予安宮牛黃丸預(yù)處理后，各癥狀明顯緩解。安宮牛黃丸同時(shí)還能降低腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，可能通過(guò)抑制腦內(nèi)反應(yīng)情況，發(fā)揮對(duì)膿毒癥的腦保護(hù)作用。鄧晰明等[33]對(duì)大鼠以假手術(shù)、膿毒癥模型，以研究安宮牛黃丸對(duì)膿毒癥大鼠腦功能的保護(hù)作用機(jī)制。給藥3 d后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、NSE及中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)水平明顯改善。

4 肝性腦病

肝性腦病也被稱為肝性昏迷，是由嚴(yán)重的肝臟疾病引起，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。西醫(yī)雖對(duì)肝性腦病進(jìn)行了較廣泛的研究，但相關(guān)治療不良反應(yīng)大，更加安全有效的治療方法仍在尋找?；诖?，安宮牛黃丸在該領(lǐng)域的臨床治療日顯重要。

李文科等[34]納入80例肝硬化肝性腦病患者，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合安宮牛黃丸進(jìn)行輔助治療。結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為87.5%，高于對(duì)照組的70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，療效明顯。趙敏等[35]納入肝硬化肝性腦病(毒熱動(dòng)風(fēng)型)患者64例，分別采用西醫(yī)常規(guī)治療和安宮牛黃丸輔助西醫(yī)常規(guī)治療，經(jīng)7 d連續(xù)治療，安宮牛黃丸輔助常規(guī)治療的總有效率為90.62%，高于西醫(yī)常規(guī)治療的68.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明安宮牛黃丸具有顯著的治療作用。周鳳蕊等[36]以“急則治其標(biāo)，緩則治其本”理論對(duì)肝性腦病的治療進(jìn)行探討，通過(guò)病案舉隅指出安宮牛黃丸配合針灸聯(lián)合治療，有助于患者神志逐漸恢復(fù)，穩(wěn)定病情。范銘興等[37]納入103例肝性腦病患者進(jìn)行臨床對(duì)比治療，結(jié)果顯示，安宮牛黃丸聯(lián)合醒腦靜脈注射射液治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素均有改善，較常規(guī)治療效果顯著，表明安宮牛黃丸可以改善輕微肝性腦病患者血氨、肝功能水平，防止其進(jìn)一步惡化。

5 病毒性腦炎

病毒性腦炎是由病毒感染引起的病變，在臨床上常有不同程度腦膜反應(yīng)和顱內(nèi)壓增高的癥狀，重癥患者后遺癥表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損傷，早期積極治療是關(guān)鍵。

龐善坤[38]在常規(guī)治療小兒病毒性腦炎的基礎(chǔ)上，聯(lián)合安工牛黃丸進(jìn)行綜合治療，經(jīng)76例患者試驗(yàn)對(duì)比，聯(lián)合用藥組發(fā)熱、昏迷、頭痛、抽搐癥狀消失、住院時(shí)間均短于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用安宮牛黃丸治療小兒病毒性腦炎，可有效緩解昏迷程度，利于縮短癥狀消失時(shí)間及住院時(shí)間。李雯潔[39]用安宮牛黃丸聯(lián)合更昔洛韋膠囊治療重癥病毒性腦炎，總有效率為93.55%，治療組患兒退熱時(shí)間、癥狀控制時(shí)間、精神癥狀改善時(shí)間、抽搐控制時(shí)間、意識(shí)清醒時(shí)間顯著縮短，患兒血清NSE、S100β蛋白水平明顯降低，臨床效果較好。趙春華等[40]用安宮牛黃丸聯(lián)合阿昔洛韋對(duì)82例兒童病毒性腦炎進(jìn)行治療，給藥14 d后，治療組總有效率95.12%高于對(duì)照組的80.49%，主要癥狀和體征改善時(shí)間、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分率(NEUT%)、腦脊液WBC、腦電圖異常率、腦脊液腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6、金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)和NSE水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明安宮牛黃丸聯(lián)合阿昔洛韋治療兒童病毒性腦炎的整體療效顯著，能迅速緩解患兒發(fā)熱、抽搐等癥狀及體征，減少腦部異常放電，抑制腦組織炎性反應(yīng)，減輕腦損傷。付艷[41]對(duì)128例兒童病毒性腦炎進(jìn)行了2周治療，治療組總有效率96.88%高于對(duì)照組的76.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明安宮牛黃丸聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液能明顯改善患兒的臨床癥狀和神經(jīng)功能，減輕炎性反應(yīng)，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

6 小 結(jié)

在我國(guó)，安宮牛黃丸約有1 000年的治療歷史，其在對(duì)腦部疾病的治療中效果顯著，可聯(lián)合常規(guī)藥物共同治療腦出血、腦梗死、膿毒癥相關(guān)性腦病、肝性腦病及病毒性腦病。其中醫(yī)理論指導(dǎo)用藥較為完善，但處方成分復(fù)雜，在臨床應(yīng)用上還需注意適應(yīng)證及用法用量。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)其藥理機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究，在大腦皮質(zhì)功能喪失的持續(xù)性植物狀態(tài)(PVS)方面有所突破。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，有研究人員采用醒腦開竅針刺、口服安宮牛黃丸、醒腦靜靜脈滴注對(duì)已昏迷3個(gè)月的5歲男性PSV患兒進(jìn)行治療。50 d后，患兒的健康狀況明顯改善，與健康兒童的健康狀況接近，表明該療法對(duì)PVS有效[42]。

隨著人們用藥安全意識(shí)提高，處方中的清熱解毒成分的朱砂、雄黃受到廣泛關(guān)注，對(duì)其重金屬、毒性等安全性指標(biāo)要求逐漸升高，已有較多文獻(xiàn)表明安宮牛黃丸具有較高的臨床安全性和較低的不良事件風(fēng)險(xiǎn)[43]。有研究利用斑馬魚胚胎對(duì)安宮牛黃丸進(jìn)行體外致畸風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，斑馬魚胚胎發(fā)生尾部畸形和心臟水腫，表明安宮牛黃丸有致畸作用，孕婦應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用[44]。但未來(lái)還應(yīng)加強(qiáng)安宮牛黃丸的基礎(chǔ)研究，使其更科學(xué)合理、安全有效的應(yīng)用于臨床。