近期，《科學(xué)·進展》雜志發(fā)表了來自美國印第安納大學(xué)科研團隊的研究成果，癌癥相關(guān)臨床前研究常用的21%氧氣條件，會廣泛地影響癌細(xì)胞的生理特征，包括癌細(xì)胞的增殖能力、關(guān)鍵信號通路以及對靶向治療的敏感度等。

在生理條件下生長的癌細(xì)胞，有可能會比在實驗環(huán)境下“更高更快更強”！21%其實是正常環(huán)境中氧氣的濃度，但是在人體各種器官中，氧氣濃度要低得多，通常在3%～10%，腫瘤內(nèi)部氧氣就更少，比如說正常乳腺中氧氣水平大約為6.8%，而乳腺腫瘤中的氧氣只有1.3%。低氧環(huán)境會通過缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）調(diào)控細(xì)胞的生理，科研團隊之前就已發(fā)現(xiàn)，在環(huán)境氧水平下的造血干細(xì)胞（HSC）會表現(xiàn)出更強的分化傾向和更低的移植能力。那么癌細(xì)胞也很可能會受到類似的影響。

該研究者們選了兩種不同的乳腺癌模式小鼠，取出它們的腫瘤，在不同氧條件下暴露1小時并分析分子標(biāo)志物；為了確定環(huán)境氧水平對癌細(xì)胞影響是否持久，暴露后的癌細(xì)胞還被再次移植、取出和分析。

研究者們選了兩個標(biāo)志物，LGR5是癌癥干細(xì)胞（CSC）的功能性標(biāo)志物，可以代表干細(xì)胞的增殖和自我更新能力，以及產(chǎn)生活性氧（ROS）的潛力，TSPAN8同樣是CSC標(biāo)志物。結(jié)果，在病理環(huán)境——5%氧氣，也就是生理性缺氧（physioxia）的條件下，LGR5+細(xì)胞更多，再次移植后（TT）依然存在。不過TSPAN8在兩種癌細(xì)胞中均無變化。進一步分析發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下培養(yǎng)的癌細(xì)胞中，干細(xì)胞相關(guān)基因Bmp6、Zeb1、Gli2表達水平都更高。缺氧環(huán)境下的HerNeu癌細(xì)胞要比自然環(huán)境下表達更多的PD-L1（CD274），PD-L1是免疫治療的預(yù)后標(biāo)志物，臨床分析很可能因為氧水平受影響。

當(dāng)研究者們把這些癌細(xì)胞移植給小鼠，可以看到，癌細(xì)胞成瘤比例更高，生長速度也更快。顯然，實驗中曾暴露于空氣的癌細(xì)胞，很可能會影響移植實驗里腫瘤生長特征和標(biāo)志物的水平。

研究者們還測試了幾種抗癌劑，包括靶向PIK3CAα的BYL719（alpelisib）、EGFR抑制劑厄洛替尼、拉帕替尼及化療藥紫杉醇。缺氧條件下的癌細(xì)胞明顯比暴露于環(huán)境氧條件的更加耐藥。缺氧環(huán)境下癌細(xì)胞在治療后生存率更高。再用結(jié)腸癌細(xì)胞和以特殊方法抽取的卵巢癌患者腹水做驗證實驗，都發(fā)現(xiàn)氧水平對癌細(xì)胞基因組和蛋白組的廣泛影響。不同氧環(huán)境下收集同一患者的樣本，免疫細(xì)胞組成差異很大。