近期，中山大學符立梧團隊在Advanced Science發(fā)表了題為“Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD-L1 Expression”的論文，該研究發(fā)現(xiàn)酒精可在體內(nèi)、外誘導結(jié)直腸癌（CRC）細胞的程序性細胞死亡受體1的配體1（PD-L1）表達。該研究表明，暴露于酒精會誘導醛脫氫酶2（ALDH2）的表達，這是一種參與酒精代謝的關(guān)鍵酶，并且在鼠CRC模型和患者中淋巴細胞浸潤水平較低。

CRC患者的腫瘤組織中ALDH2和PD-L1蛋白表達呈正相關(guān)。從機制上講，ALDH2通過與PD-L1的細胞內(nèi)部分發(fā)生物理相互作用并抑制由E3泛素連接酶Speckle型POZ蛋白介導的蛋白酶體依賴性降解來穩(wěn)定PD-L1蛋白的表達。重要的是，抑制ALDH2會降低CRC細胞中的PD-L1蛋白并促進腫瘤浸潤性T細胞的浸潤。這些發(fā)現(xiàn)突顯了ALDH2在促進酒精介導的腫瘤逃脫免疫監(jiān)測和促進腫瘤進展方面所起的關(guān)鍵作用。

流行病學證據(jù)表明，酗酒是CRC最重要的危險因素之一。過量飲酒與免疫抑制有關(guān)，從而消除了針對腫瘤形成的免疫監(jiān)視。據(jù)報道，酒精會損害T細胞的功能和活化，并誘導T細胞凋亡。但是，酒精介導T細胞功能障礙以促進CRC免疫逃逸的確切機制尚不清楚。

在本研究中，酒精被證明可誘導CRC細胞中PD-L1表達。酒精暴露后，攜帶CRC腫瘤的小鼠對抗PD-1治療表現(xiàn)出更高的反應(yīng)。還發(fā)現(xiàn)飲酒可在CRC患者的小鼠和腫瘤組織中誘導ALDH2表達。此外，發(fā)現(xiàn)ALDH2可以促進PD-L1蛋白的穩(wěn)定性。重要的是，已證明ALDH2抑制和PD-1/ PD-L1檢查點抑制劑的組合可增強效應(yīng)免疫細胞的抗腫瘤活性?？偠灾芯拷Y(jié)果表明，飲酒可以誘導ALDH2并隨后上調(diào)CRC中的PD-L1表達，從而使其免受免疫監(jiān)視。另外，ALDH2的抑制與抗PD-1療法的結(jié)合可被用作增強CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻斷治療的新策略。