張莉 李丹 粟顯文 裴成

先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）是兒科常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一，往往由于甲狀腺發(fā)育不良、異位或甲狀腺激素合成中有酶缺陷而導(dǎo)致甲狀腺激素合成不足，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致兒童智力及體格發(fā)育滯后[1-3]。及早發(fā)現(xiàn)CH，采用甲狀腺激素替代治療可預(yù)防并改善患兒智力及體格發(fā)育滯后的現(xiàn)象，改善患兒的成長(zhǎng)狀況[4-5]。CH 根據(jù)其病因分為原發(fā)性、繼發(fā)性（中樞性）、外周性、暫時(shí)性四類，致病原因不同，但目前已明確的治療方案是：一旦確診為CH，就立即開始治療，患兒未來智力及體格的發(fā)展?fàn)顩r依賴于治療時(shí)間及劑量是否充足。但是詳細(xì)的治療方案目前并未明確，而且治療效果很大程度依賴患兒及家長(zhǎng)的依從性，依賴于是否堅(jiān)持長(zhǎng)期規(guī)律治療及隨訪[6-7]。有研究表明，采用左旋甲狀腺素鈉治療可以使患兒的體格、智力繼續(xù)發(fā)育，接近正常同齡兒童的水平[8]。如果在患兒3 個(gè)月內(nèi)明確診斷并進(jìn)行相關(guān)治療，絕大多數(shù)患兒的發(fā)育并不受影響[9]。本研究根據(jù)左旋甲狀腺素鈉治療時(shí)間不同的效果進(jìn)行探討。對(duì)左旋甲狀腺素鈉治療1 年與左旋甲狀腺素鈉個(gè)性化治療維持用藥至2 歲的效果，從患兒甲狀腺激素水平、體格、智力發(fā)育水平進(jìn)行比較并評(píng)價(jià)，以期為CH 患兒的具體治療方案提供相應(yīng)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取松滋市人民醫(yī)院2016 年3 月-2019 年6 月收治的確診為CH 的114 例嬰兒患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)TSH、游離甲狀腺素（FT4）顯示，滿足TSH增高，且FT4減少[10-13]；年齡在3 個(gè)月以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他遺傳疾病或者其他嚴(yán)重肝腎功能障礙；合并其他導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的疾病。根據(jù)左旋甲狀腺素鈉治療時(shí)間不同分為對(duì)照組和觀察組，每組57 例。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)?；純罕O(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意，并已簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患兒口服左旋甲狀腺素鈉（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041605，規(guī)格：50 μg/片）6～8 μg/（kg·d），治療1 年，停藥1 個(gè)月后檢測(cè)TSH，激素水平有服藥指征繼續(xù)服藥，激素水平正常后停止用藥。觀察組患兒口服左旋甲狀腺素鈉，劑量6～15 μg/（kg·d），根據(jù)患兒每2 周的TSH 水平調(diào)整左旋甲狀腺素鈉劑量，1 年后復(fù)查患兒TSH水平，恢復(fù)正常時(shí)降低用藥劑量并維持至2 歲。兩組患兒均每3 個(gè)月進(jìn)行1 次隨訪，隨訪內(nèi)容包括甲狀腺功能和體格、智力發(fā)展水平。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 分別比較兩組患兒在半歲、1 歲及2 歲時(shí)的甲狀腺功能和體格、智力發(fā)育情況。（1）甲狀腺功能：包括TSH、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、FT4，檢測(cè)儀器為羅氏e601 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所[14]。（2）體格發(fā)育：采用首都兒科研究所生長(zhǎng)發(fā)育研究室制作的0～18 歲兒童青少年身高、體重百分位數(shù)值表（男、女），體重＜3%為低體重，身高＜3%為矮身材[15]。（3）智力發(fā)育：采用首都兒科研究所生長(zhǎng)發(fā)育研究室研制的0～6 歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表評(píng)價(jià)平均發(fā)育商，包括大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、適應(yīng)能力、語言及社交行為五個(gè)能區(qū)。平均發(fā)育商≤69 分為低智能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選擇SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件及GraphPad Prism 8 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊數(shù)據(jù)應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較 對(duì)照組中，男34 例，女23 例；年齡16～70 d，平均（36.42±7.14）d。觀察組中，男35 例，女22 例；年齡15～69 d，平均（37.01±6.13）d。兩組患兒的性別及年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患兒不同時(shí)期甲狀腺功能比較 兩組患兒半歲、1 歲時(shí)TSH、FT3及FT4比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 歲時(shí)，觀察組患兒的TSH 低于對(duì)照組，F(xiàn)T3、FT4均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒不同時(shí)期甲狀腺功能比較（）

表1 兩組患兒不同時(shí)期甲狀腺功能比較（）

2.3 兩組患兒不同時(shí)期體格發(fā)育情況比較 兩組患兒半歲、1 歲時(shí)低體重、矮身材發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 歲時(shí)，觀察組低體重、矮身材發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒不同時(shí)期體格發(fā)育情況比較[例（%）]

2.4 兩組患兒不同時(shí)期智力發(fā)育情況比較 兩組患兒1、2 歲時(shí)的平均發(fā)育商、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語言及社交行為評(píng)分均高于半歲時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患兒2 歲時(shí)的平均發(fā)育商、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、適應(yīng)能力、語言及社交行為評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒不同時(shí)期智力發(fā)育情況比較[分，（）]

表3 兩組患兒不同時(shí)期智力發(fā)育情況比較[分，（）]

表3（續(xù)）

表3（續(xù)）

3 討論

CH 患兒若醫(yī)治不及時(shí)，嚴(yán)重可造成患兒智能發(fā)育低下及體格發(fā)育遲緩。甲狀腺激素在機(jī)體代謝過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用，可以促進(jìn)腦組織的發(fā)育，CH 患兒可能因甲狀腺激素分泌不足導(dǎo)致體格及智力發(fā)育遲緩[16]。目前，CH 發(fā)病率總體增加，主要源于暫時(shí)性先天性甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率正在增加，而暫時(shí)性先天性甲狀腺功能減退癥可在幾個(gè)月或幾年內(nèi)自發(fā)消退。但缺乏診斷暫時(shí)性先天性甲狀腺功能減退癥的可靠標(biāo)志物，并且該診斷受很多因素影響，應(yīng)該在患兒3 歲左右并停用左甲狀腺素治療后再進(jìn)行。暫時(shí)性先天性甲狀腺功能減退癥之所以發(fā)病增多，是因?yàn)榄h(huán)境因素改變導(dǎo)致，碘缺乏和過量、暴露于抗甲狀腺或富含碘的藥物都可能導(dǎo)致其發(fā)生[17-18]。

通過盡早診斷，及時(shí)進(jìn)行規(guī)范的甲狀腺激素替代治療，能夠使CH 患兒的體格生長(zhǎng)和智能發(fā)育處于正常發(fā)育的水平[19-20]。左旋甲狀腺素鈉治療CH患兒有較好的效果，能夠明顯地改善患兒的預(yù)后。CH 治療效果是否理想主要依賴治療時(shí)間及治療劑量是否充足，還取決于患兒及家長(zhǎng)的服藥依從性是否良好，能否長(zhǎng)期堅(jiān)持規(guī)律治療及后期隨訪。研究表明，CH 患兒如果堅(jiān)持治療、隨訪，其體格數(shù)據(jù)及智力測(cè)試結(jié)果與正常同齡小兒相當(dāng)，說明可經(jīng)過準(zhǔn)確而針對(duì)性地篩查、診斷、治療及隨訪大大降低CH 患兒因治療不及時(shí)導(dǎo)致發(fā)育遲緩的可能性，從而提高CH 的治愈率和患兒的健康水平[21]。

2014 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)甲狀腺功能減退癥治療指南顯示，調(diào)整左甲狀腺素維持正常的TSH 水平是治療甲狀腺功能減退癥的首選方法[22]。本研究結(jié)果同樣表明，根據(jù)甲狀腺激素水平進(jìn)行個(gè)性化調(diào)控，并且維持左旋甲狀腺素鈉治療CH 患兒至2 歲，可明顯改善患兒的甲狀腺功能，同時(shí)可降低患兒低體重、矮身材的發(fā)生率。同時(shí)，維持治療至2 歲患兒的智力發(fā)展各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于左旋甲狀腺素鈉治療1 年的患兒，表明根據(jù)患兒體內(nèi)甲狀腺激素水平變化調(diào)整左旋甲狀腺素鈉劑量可以有效地提高最后的治療效果，能夠減少患兒智力低下與生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的可能，最終提高CH 患兒的相關(guān)素質(zhì)[23]。

綜上所述，CH 患兒采用甲狀腺素鈉個(gè)性化治療持續(xù)至2 歲，可以有效改善CH 患兒2 歲時(shí)的甲狀腺功能，患兒的體格、智力發(fā)育指標(biāo)均優(yōu)于口服甲狀腺素鈉治療1 年的患兒。