陳海龍 溫才旺 凌曦

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是常見的兒科系統(tǒng)疾病，是由于免疫系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致患兒血小板水平下降的一種免疫性疾病。臨床上ITP 患兒主要表現(xiàn)為皮膚出血、瘀斑等，嚴(yán)重者有內(nèi)臟出血等癥狀。該病早期一般不易發(fā)覺，且病情發(fā)展較快，故該病對(duì)患兒的生命安全有一定的威脅[1-3]。臨床上傳統(tǒng)的治療方法是采用糖皮質(zhì)激素控制，但單純用藥治療效果不佳。此外，最新診療方案指出，當(dāng)患兒臨床表現(xiàn)明顯，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素需先進(jìn)行骨髓穿刺[4]，鑒于患兒家屬對(duì)骨髓穿刺和激素應(yīng)用的接受程度較低，故筆者在臨床上多先采用人免疫球蛋白治療，當(dāng)治療無效時(shí)再進(jìn)行骨髓穿刺，再?zèng)Q定是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。然而，人免疫球蛋白本身價(jià)格比較昂貴，治療的同時(shí)也會(huì)加重患者的家庭負(fù)擔(dān)。有研究學(xué)者提出可以采用小劑量人免疫球蛋白治療ITP[5-6]。本研究旨在通過對(duì)韶關(guān)市婦幼保健院80 例患兒的治療方案進(jìn)行對(duì)比分析，探討不同劑量人免疫球蛋白對(duì)ITP 患兒的臨床療效及免疫學(xué)指標(biāo)、用藥安全性等方面的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究病例為2019 年6 月-2021 年10 月在本院住院治療的80 例ITP 患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒均以皮膚黏膜出血、瘀斑等原因來院就診；結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查符合有關(guān)ITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次發(fā)??；血小板計(jì)數(shù)低于25×109/L；治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱內(nèi)出血、內(nèi)臟出血；合并其他免疫系統(tǒng)疾??；有其他血液系統(tǒng)疾??；來本院治療前接受過其他治療方案；合并惡性腫瘤或其他臟器嚴(yán)重疾病。將80 例ITP 患兒按照隨機(jī)分配的原則分為對(duì)照組和觀察組，各40 例。本次研究已征得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。家屬對(duì)本次治療研究充分了解并簽署同意書。

1.2 方法 兩組患兒在入院后均根據(jù)個(gè)體情況給予維生素K、止血藥、抗感染藥等對(duì)癥治療和常規(guī)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上靜脈注射人免疫球蛋白（生產(chǎn)廠家：中科生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20023043，規(guī)格：2.5 g/瓶），使用劑量為800 mg/（kg·d），1 次/d。觀察組人免疫球蛋白使用劑量為400 mg/（kg·d），1 次/d。兩組均連續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床療效。治愈：血小板恢復(fù)至正常水平，且持續(xù)3 個(gè)月未有出血表現(xiàn)；好轉(zhuǎn)：血小板升高到50×109/L，或其在原有基礎(chǔ)上升高30×109/L；無效：血小板計(jì)數(shù)升高不明顯或進(jìn)一步降低[7]?？傆行?治愈+好轉(zhuǎn)。（2）血小板變化時(shí)間。觀察兩組血小板上升時(shí)間、出血停止時(shí)間、血小板恢復(fù)至正常時(shí)間，出血停止時(shí)間采用Duke 法測(cè)定，正常為0.5～6 min。（3）血小板參數(shù)。包括治療前后血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）和血小板壓積（PCT），根據(jù)血小板計(jì)數(shù)法判定。（4）相關(guān)細(xì)胞因子及免疫功能。抽取患兒空腹靜脈血5 mL，用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測(cè)定患兒治療前后白介素-10（IL-10）、白介素-17（IL-17）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）；用免疫比濁法測(cè)定患兒治療前后免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM）。（5）用藥安全性。比較兩組患兒用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件處理研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男19 例，女21 例；年齡2～12 歲，平均（7.44±2.39）歲；病程2～8 d，平均（4.14±0.93）d。觀察組男20 例，女20 例；年齡2～11 歲，平均（7.63±2.45）歲；病程2～10 d，平均（4.20±0.90）d。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床效果比較 對(duì)照組和觀察組總有效率分別為90.00%、87.50%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床效果比較[例（%）]

2.3 兩組血小板變化時(shí)間比較 兩組血小板上升時(shí)間、出血停止時(shí)間和血小板恢復(fù)至正常時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組血小板變化時(shí)間比較[d，（）]

表2 兩組血小板變化時(shí)間比較[d，（）]

2.4 兩組血小板參數(shù)比較 治療后，兩組PLT 和PCT 均高于治療前，MPV 均低于治療前（P＜0.05）；但兩組組間治療前和治療后PLT、MPV 和PCT 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組血小板參數(shù)比較（）

表3 兩組血小板參數(shù)比較（）

*與治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組相關(guān)細(xì)胞因子比較 兩組治療后IL-10、TGF-β1 均高于治療前，IL-17 均低于治療前（P＜0.05）；但兩組組間治療前和治療后IL-10、TGF-β1、IL-17 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組相關(guān)細(xì)胞因子比較[ng/L，（）]

表4 兩組相關(guān)細(xì)胞因子比較[ng/L，（）]

*與治療前相比，P＜0.05。

2.6 兩組免疫功能比較 兩組治療后IgG、IgA 和IgM 水平均高于治療前（P＜0.05）；但兩組組間治療前和治療后IgG、IgA 和IgM 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組免疫功能比較[g/L，（）]

表5 兩組免疫功能比較[g/L，（）]

*與治療前相比，P＜0.05。

2.7 兩組用藥安全性比較 兩組患兒用藥期間均未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)。

3 討論

ITP 是血液科常見的一種出血性疾病，主要集中患病人群為兒童，該病以皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)，顱內(nèi)出血是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因。目前，有關(guān)ITP 的研究主要集中在自身免疫性疾病范疇，由于血小板自身抗體的激活而引發(fā)血小板的破壞被認(rèn)為是導(dǎo)致該病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)[8-10]。

以往的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素是治療ITP的首選藥物。糖皮質(zhì)激素不僅可以降低抗體和自身抗體的結(jié)合，而且可以促進(jìn)已經(jīng)結(jié)合的抗體解離，進(jìn)而達(dá)到抑制患兒自身免疫系統(tǒng)反應(yīng)、促進(jìn)血小板成熟的作用[11-12]，但是，激素的應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致骨髓象改變，影響患兒后續(xù)診療[13]。因此，鑒于臨床專家對(duì)ITP 的不斷研究和認(rèn)識(shí)，新的診療指南指出：（1）初次診斷時(shí)，對(duì)具有典型表現(xiàn)的ITP 患兒，在無須應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，不建議常規(guī)進(jìn)行骨髓穿刺（Ⅲ級(jí)證據(jù)，B 級(jí)推薦）；（2）初次診斷時(shí)，對(duì)具有典型表現(xiàn)的ITP 患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療前，建議完善骨髓穿刺（Ⅲ級(jí)證據(jù)，B 級(jí)推薦）；（3）初次診斷時(shí)，對(duì)不具有典型表現(xiàn)的ITP 患兒，推薦進(jìn)行骨髓穿刺（Ⅲ級(jí)證據(jù)，B 級(jí)推薦）。且在臨床實(shí)踐中，患兒家屬本身也對(duì)激素和骨髓穿刺的接受程度較低，故對(duì)于非重癥ITP 患兒，首先采用人免疫球蛋白治療，然后再根據(jù)治療效果評(píng)估是否需要進(jìn)行骨髓穿刺和糖皮質(zhì)激素治療。人免疫球蛋白是一種血液制品，由于其是從健康人體血液中提取獲得的，故含有豐富抗細(xì)菌、病毒類抗體。當(dāng)在患者體內(nèi)輸入人免疫球蛋白時(shí)，一方面可以阻斷巨噬細(xì)胞Fc受體和血小板抗體的結(jié)合，降低巨噬細(xì)胞破壞血小板的能力；另一方面它也可以抑制血小板相關(guān)抗體的形成，抑制自身免疫反應(yīng)[14-17]。但人免疫球蛋白價(jià)格昂貴，對(duì)多數(shù)患兒的家庭經(jīng)濟(jì)是一個(gè)嚴(yán)峻的考驗(yàn)，故保證效率的同時(shí)盡可能緩解患者家庭負(fù)擔(dān)也是臨床醫(yī)師考慮的重點(diǎn)問題。基于上述考慮，筆者研究不同劑量人免疫球蛋白治療ITP 患兒的效果和安全性，以期為臨床提供參考意義。

本次研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和觀察組臨床總有效率分別為90.00%和87.50%（P＞0.05）。兩組血小板上升時(shí)間、出血停止時(shí)間和血小板恢復(fù)至正常時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的PLT 和PCT 均高于治療前，MPV 均低于治療前（P＜0.05），但兩組組間治療前和治療后的各血小板參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。除此之外，因ITP 患兒存在炎癥反應(yīng)過度和自身免疫反應(yīng)異常情況，故筆者還對(duì)兩組患兒細(xì)胞因子和免疫功能進(jìn)行了對(duì)比，兩組治療后IL-10、TGF-β1均高于治療前，IL-17 均低于治療前（P＜0.05），但兩組組間治療前和治療后上述相關(guān)細(xì)胞因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后IgG、IgA 和IgM 水平均高于治療前（P＜0.05），但兩組組間治療前和治療后各免疫指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患兒均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。該項(xiàng)結(jié)果表明，小劑量的人免疫球蛋白治療ITP 臨床效果不亞于常規(guī)劑量。

綜上所述，常規(guī)劑量和低劑量人免疫球蛋白治療兒童ITP 均具有良好的臨床效果，能有效改善患兒免疫功能，但降低人免疫球蛋白的使用劑量可在一定程度上減輕患兒家庭負(fù)擔(dān)，臨床上可酌情使用低劑量人免疫球蛋白治療ITP。