萬晟霞 錢進軍 束瑜 趙晶 鞏企霞

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是中老年人群中常見的神經(jīng)退行性疾病。便秘是PD 患者最常見的非運動癥狀[1]。在一些患者中，便秘甚至發(fā)生在運動癥狀出現(xiàn)之前[2]。PD 患者便秘的病因多種多樣，可能與結(jié)腸轉(zhuǎn)運延遲和/或排便功能障礙有關(guān)[3]。PD 患者的慢性便秘可能源于盆底動力障礙，如排便障礙或協(xié)同失調(diào)，導致結(jié)腸轉(zhuǎn)運緩慢或直腸肛門抑制反射喪失，提示自主神經(jīng)/腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)病變[4]。便秘與PD 之間的關(guān)聯(lián)可能源于腸腦軸，如PD 患者結(jié)腸、迷走背側(cè)運動神經(jīng)和大腦皮層中可見的α-突觸核蛋白（路易體）異常聚集等可證明[5]。根據(jù)功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標準，59%的PD 患者存在便秘，70%的患者存在功能障礙[6]。既往治療PD 患者便秘的方案在國內(nèi)外存在較大的差別，在國外，目前常規(guī)的治療方案包括飲食調(diào)節(jié)、藥物治療、排便鍛煉等，方法較為局限，并且大多存在效果不持續(xù)、副作用較多等缺陷，總體治療效果欠佳，而我國PD 患者便秘的治療方法則以中醫(yī)藥治療為主，如在常規(guī)治療上加用穴位敷貼、電針治療等[7]。目前，PD 患者功能性便秘的有效治療方法仍然不多[8]。有研究表明，給予術(shù)后胃腸功能障礙患者以電刺激輔助治療，可以提高患者的胃腸動力[9]。本研究探討了經(jīng)皮電刺激（transcutaneous electrical stimulation，TES）對PD 患者功能性便秘的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性隨機對照臨床研究，選取2021 年7-12 月于鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的PD 患者76 例。納入標準：符合文獻[10]《中國帕金森病的診斷標準（2016 版）》中PD 的診斷標準；PDH-Y（修正）分級量表≤3 級[11]；伴有便秘癥狀，且符合功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標準[12]；年齡≥18 歲。排除標準：患有消化道腫瘤、消化道出血等嚴重胃腸道疾?。缓喜乐匦?、肺、腎等疾??；安裝心臟起搏器；24 h 內(nèi)應(yīng)用過導泄藥及促動力藥；晚期腫瘤；正在參加其他臨床試驗。脫落標準：受試者依從性差，因中途要求退出、提前出院等原因中斷治療。剔除標準：電刺激不能耐受；中途放棄治療；監(jiān)測中各種原因?qū)е碌某暡荒芴郊拔父]。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（n=38）與試驗組（n=38）。本研究方案獲得醫(yī)院臨床試驗倫理管理委員會的批準，并在中國臨床試驗注冊中心通過注冊（ChiCTR2100050714），所有研究對象或其近親均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組予以PD 常規(guī)治療及導瀉藥，及增加液體量的攝入、適量的進行日?；顒?、增加膳食纖維的攝入、改善不良的排便習慣等常規(guī)治療。試驗組在對照組的基礎(chǔ)之上采取TES 治療（生產(chǎn)廠家：重慶騰躍醫(yī)療器械有限公司，型號：CGP-Ⅲ型雙通道胃腸多功能治療儀）：患者平臥位；在腹部正確安放電極片，選擇腸起搏點，正極置于患者臍上1～2 cm 處，負極置于劍突與和臍連線中點偏右4～10 cm 處；選擇中頻頻率6 kHz；2 次/d，30 min/次；可調(diào)節(jié)治療強度，以皮膚有輕微刺痛感為宜。終止標準：TES 治療出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受；治療過程中因并發(fā)其他疾病不能治療；治療過程中病情惡化或患者死亡。兩組均治療2 周。

1.3 觀察指標與判定標準 主要觀察指標：治療前、治療后第1 周及第2 周每周完全自主排便（complete spontaneous bowel movements，CSBMs）次數(shù)；次要觀察指標：（1）治療前和治療1、2 周后胃動素和胃泌素水平；（2）治療前和治療1、2 周后胃竇運動指數(shù)（超聲）；（3）治療前和治療2 周后患者便秘狀況評估問卷（patient assessment of constipation quality of life questionnaire，PAC-QOL）評分。包括28 項，每項最低得分為1 分，最高得分為5 分，總得分越低，表明患者生活質(zhì)量越高[13]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用（）表示，采用獨立樣本t檢驗分析患者各項指標的組間差異；采用配對t檢驗分析兩組患者治療前后各項指標的差異。分類資料采用[例（%）]表示，分析采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組每周CSBMs 次數(shù)比較 對照組治療前、治療后第1 周及第2 周的CSBMs 次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組治療后第2 周的CSBMs 次數(shù)較治療前和治療后第1 周均增加（P＜0.05）；治療前及治療后第1 周，兩組每周CSBMs 次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后第2 周，試驗組CSBMs 次數(shù)多于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組每周CSBMs次數(shù)比較[次，（）]

表2 兩組每周CSBMs次數(shù)比較[次，（）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與治療后第1 周比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清胃動素與胃泌素水平比較 對照組治療前和治療1、2 周后的胃動素與胃泌素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組治療2 周后的胃動素水平均較治療前和治療1 周后均增加，胃泌素水平較治療前增加（P＜0.05）；治療前及治療1 周后，兩組胃動素與胃泌素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療2 周后，試驗組胃動素水平高于對照組（P＜0.05），兩組胃泌素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組血清胃動素與胃泌素水平比較[ng/L，（）]

表3 兩組血清胃動素與胃泌素水平比較[ng/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與治療1 周后比較，P＜0.05。

2.4 兩組胃竇運動指數(shù)比較 對照組治療前和治療1、2 周后的胃竇運動指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組治療2 周后的胃竇運動指數(shù)較治療前和治療1 周后增加（P＜0.05）；治療前及治療1 周后，兩組胃竇運動指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療2 周后，試驗組胃竇運動指數(shù)高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組胃竇運動指數(shù)比較（）

表4 兩組胃竇運動指數(shù)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05；#與治療1 周后比較，P＜0.05。

2.5 兩組治療前后PAC-QOL 評分比較 對照組治療前及治療2 周后的PAC-QOL 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組治療2 周后的PACQOL 評分較治療前降低（P＜0.05）；治療前，兩組PAC-QOL 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療2 周后，試驗組PAC-QOL 評分低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組PAC-QOL評分比較（）

表5 兩組PAC-QOL評分比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

3 討論

PD 是一種以運動和非運動障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病，由黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元缺失引起，胃腸功能障礙是PD 患者最常見及致殘的非運動癥狀之一，在決定患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用[14]。便秘在PD 患者中是一種公認的疾病癥狀且出現(xiàn)的頻率相對較高，出現(xiàn)時間相對較早，甚至先于運動癥狀出現(xiàn)，每周排便次數(shù)和便秘嚴重程度與患PD 的風險增加有關(guān)[4]。便秘作為PD 的危險因素似乎證實了Braak 的PD 路易病理學病理動力學模型，甚至在黑質(zhì)變性之前腸神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)背側(cè)運動核就參與了疾病的開始。對PD 患者的尸檢調(diào)查顯示，幾乎所有PD 患者的周圍神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是腸神經(jīng)系統(tǒng)均出現(xiàn)路易氏病變。研究表明，便秘可導致腸道菌群失調(diào)、結(jié)腸炎癥和損傷，腸道屏障和血腦屏障通透性增加[15]，這在一定程度上解釋了發(fā)生在PD 患者的胃腸道癥狀，包括體重減輕，流口水，吞咽困難，胃排空延遲，便秘和排便功能障礙[16]。然而作為PD 最常見的非運動癥狀之一，目前尚無根治性的措施和方法。

對PD 患者便秘癥狀進行針對病因的治療可能會更有效，這種治療方法從改變生活方式開始，包括增加水和纖維素的攝入量，以及更多的身體活動，所有這些都可以增加結(jié)腸通過時間和結(jié)腸蠕動[17]。填充劑、滲透性和刺激性瀉藥、氯離子通道激活劑、胃饑餓素激動劑、5-HT 受體激動劑是常用的推薦藥物。結(jié)腸轉(zhuǎn)運緩慢的PD 患者可能會從使用促分泌劑（如魯比前列酮或利那洛肽）中獲益，魯比前列酮激活腸腔中的氯離子通道并增加腸液分泌，從而改善運動并緩解便秘。此外，一種新的鳥苷酸環(huán)化酶C 激動劑（plecanetide）也已被美國FDA 批準用于治療便秘，但尚未在PD 患者中進行研究，這種尿鳥苷類似物在小腸分泌中發(fā)揮重要作用，可能促進飽腹感。近年來，PD 運動障礙協(xié)會已將聚乙二醇作為治療PD 患者便秘的有效方法，且無需專門監(jiān)測左旋多巴水平。糞便移植可能是重建PD 患者腸道菌群，改善其運動和非運動癥狀的一種潛在的治療手段。有學者在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上實施電針治療，其他非藥物治療還包括增加患者液體攝入量、增加膳食纖維的攝入、適量進行日常運動及有氧運動，飲用益生菌、乳酸桿菌等發(fā)酵乳改善腸道菌群的治療方式[18]。尤其是近年來對益生菌方面的研究，有文獻報道，益生菌可解除PD 患者的便秘癥狀，改善腸道動力[19]。但整體上，關(guān)于PD 患者功能性便秘的有效治療手段還有待于進一步研究。

近年來，TES、生物反饋等新興治療手段逐步應(yīng)用于臨床，其具備傳統(tǒng)治療沒有的優(yōu)勢。TES 是一種電刺激形式，通常是一種干擾電流，用于刺激神經(jīng)。TES 裝置由一個電脈沖電壓發(fā)生器、互連的電線或電纜以及附著在皮膚上的電極組成[20]。該裝置產(chǎn)生的低壓電脈沖可以穿過皮膚并刺激適當?shù)闹車窠?jīng)，或者可以深入腹腔直接影響腸道。目前，該效應(yīng)的確切機制尚不清楚，一種假設(shè)是TES 通過重新平衡興奮性和抑制性信息并將神經(jīng)驅(qū)動恢復到原始的正常狀態(tài)來發(fā)揮作用[21]。對于TES 治療便秘的作用機制仍需進一步研究，可能是通過對大腸的外在神經(jīng)控制的神經(jīng)調(diào)節(jié)或抑制大腸功能的反射調(diào)節(jié)來改善腸道運動，通過對結(jié)腸進行測壓，表明TES 增加了結(jié)腸傳播壓力波[22]。

TES 通過電極刺激患者身體表面投射部位，恢復胃腸電節(jié)律，從而改善PD 患者胃腸動力。本研究發(fā)現(xiàn)，伴有便秘的PD 患者經(jīng)TES 治療后的CSBMs次數(shù)、胃竇運動指數(shù)及胃動素水平均顯著高于對照組患者，PAC-QOL 評分明顯低于對照組患者，說明TES 治療能顯著改善PD 患者的胃腸動力，從而提高患者的生活質(zhì)量，可能與增加患者胃動素的分泌相關(guān)。這種治療方式在明確有效的基礎(chǔ)上，避免了藥物治療時的副作用，不增加胃腸負荷，長期應(yīng)用也不影響肝腎功能，且有利于機體正常生理功能的恢復。但由于本研究樣本量較少，且在試驗過程中部分老年患者依從性差，故需今后進行大樣本量的研究及嚴格的質(zhì)量控制，從而驗證該試驗結(jié)果。