羅琳琳 黎榮 方曉琳 楊麗蘭 郭猷殫 喻杰 章婷 李環(huán)羽

近年來，全球肺癌發(fā)病率和死亡率逐步上升[1-2]，我國(guó)也不例外，目前肺癌已居我國(guó)惡性腫瘤的第1 位[3-5]。肺癌按照組織學(xué)類型可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，而非小細(xì)胞肺癌在早期階段由于無顯著臨床表現(xiàn)，致使大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已處于病程進(jìn)展階段，失去最佳手術(shù)價(jià)值，嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后，因此在非小細(xì)胞肺癌發(fā)展前期尋找可靠有力的生物學(xué)標(biāo)志物至關(guān)重要。研究表明，血漿纖維蛋白原（FIB）和血清前白蛋白（PA）與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有密切聯(lián)系[6-7]，可作為判斷非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后情況的參考指標(biāo)，但纖維蛋白原/前白蛋白比值（FPR）對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響的研究鮮有報(bào)道。因此本研究以江西省人民醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，追蹤隨訪5 年，分析FPR 水平與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系，以期為今后非小細(xì)胞肺癌的治療提供新方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012 年1 月-2015 年12 月江西省人民醫(yī)院收治的126 例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》；（2）術(shù)前未采用放/化療等輔助治療措施，術(shù)后按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)相關(guān)指南進(jìn)行治療；（3）病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、肝、腎或血栓性疾病等；（2）年齡小于18 歲。隨訪5 年，按照是否發(fā)生死亡事件將患者分為存活組和死亡組兩個(gè)組別。存活組36 例，平均年齡（65.50±10.30）歲；死亡組90 例，平均年齡（64.11±11.49）歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查通過。

1.2 方法 通過患者的住院病歷收集基本資料（性別、年齡、吸煙狀況）、生化指標(biāo)[白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW）、血小板（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、血小板平均容積（MPV）、球蛋白（GLO）、D-二聚體（D-Dimer）、PA、FIB]、腫瘤特征（腫瘤最大直徑、是否發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移）、預(yù)后（存活、死亡）等。FPR 為纖維蛋白原與前白蛋白的比值，即FPR=FIB/PA。分析FPR 與非小細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)系。采用ROC 曲線判定FPR 預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后臨界值，采用COX 回歸分析非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，比較行t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，比較行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線（ROC）確定FPR 最佳截?cái)嘀?。采用K-M 法繪制生存曲線描述FPR 與患者預(yù)后的關(guān)系，并用log-rankχ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組一般資料比較 126 例非小細(xì)胞肺癌患者中，隨訪5 年，死亡90 例，存活36 例。兩組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組是否吸煙、腫瘤最大直徑、是否發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表1。

表1 存活組與死亡組一般資料比較

2.2 存活組與死亡組生化指標(biāo)比較 存活組與死亡組WBC、RBC、Hb、RDW、PLT、PDW、MPV、GLO、D-Dimer 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。死亡組FPR 高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 存活組與死亡組生化指標(biāo)比較（）

表2 存活組與死亡組生化指標(biāo)比較（）

表2（續(xù)）

2.3 影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的COX 多因素回歸分析 以非小細(xì)胞肺癌患者是否死亡（否=0，是=1）為應(yīng)變量，以影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的上述單因素分析中P＜0.05 的指標(biāo)作為自變量，建立影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，進(jìn)入模型的變量篩選方法采用逐步向前法。變量賦值情況見表3。經(jīng)多因素COX 回歸分析，結(jié)果顯示吸煙、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑≥3 cm、FPR增高是影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表3 變量賦值情況

表4 非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的COX多因素回歸分析

2.4 FPR 與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系 采用ROC 曲線判定非小細(xì)胞肺癌患者FPR 預(yù)測(cè)5 年死亡率的最佳截?cái)嘀?，圖1 顯示AUC 為0.789，95%CI（0.711，0.868），臨界值為30.36，此時(shí)敏感度為54.4%，特異度為97.2%。采用K-M 法分析非小細(xì)胞肺癌患者FPR 與其預(yù)后的關(guān)系，將指標(biāo)FPR按照最佳臨界值分為FPR 高水平組和FPR 低水平組兩個(gè)組別。FPR 高水平組患者5年生存率為2.0%（1/50），低水平組患者5年生存率為46.1%（35/76）。經(jīng)log-rank 檢驗(yàn)，兩組5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rankχ2=57.908，P＜0.001），見圖2。

圖1 FPR預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者5年死亡率的ROC曲線

圖2 FPR高水平與低水平組的5年生存率比較

3 討論

近年來，多項(xiàng)研究表明惡性腫瘤的首發(fā)跡象表現(xiàn)為凝血功能紊亂[8-9]，腫瘤細(xì)胞可通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血液凝血酶活性等過程，引起凝血與纖溶功能異常[9-11]。也有研究證實(shí)血液高凝狀態(tài)不僅能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，也可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[12]。FIB，即凝血因子Ⅰ，是反映機(jī)體凝血狀態(tài)的主要指標(biāo)之一，在血漿多種凝血因子中含量最高。FIB 在癌癥患者血漿中升高的原因可能是腫瘤細(xì)胞與血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用后激活血小板或釋放細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞大量合成FIB，血漿FIB不但參與凝血過程，而且參與腫瘤的轉(zhuǎn)移過程，研究已證實(shí)FIB 水平升高與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示血漿FIB 水平可作為判斷癌癥患者預(yù)后情況的重要參考指標(biāo)[13-14]。

PA 半衰期較短，平均1.9 d，臨床上主要用于評(píng)估肝功能損害和營(yíng)養(yǎng)不良[15]。而營(yíng)養(yǎng)不良是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，可影響患者的生存及預(yù)后。有研究表明，腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)三分之一，因此惡性腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)其生存和預(yù)后至關(guān)重要[16]。研究已發(fā)現(xiàn)PA 與直腸癌、食管癌患者的總生存期有關(guān)[17-19]，與非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果也存在關(guān)聯(lián)[20-21]。

本研究中非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率為28.6%（36/126），與既往研究結(jié)果基本一致[22-23]。本研究的突出優(yōu)點(diǎn)是結(jié)合FIB 和PA 兩個(gè)指標(biāo)，首次采用FPR指標(biāo)評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者生存和預(yù)后情況。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PR 水平增高是影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR=1.009，95%CI（1.006，1.012），P＜0.05]。通過ROC 曲線判定FPR 預(yù)測(cè)結(jié)局的最佳截?cái)嘀担?0.36）將FPR 分為高水平組和低水平組，研究發(fā)現(xiàn)FPR 高水平患者5年生存率顯著低于低水平患者（2.0% vs.46.1%）?？梢?，F(xiàn)PR 可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。課題組通過文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，將FPR 作為腫瘤預(yù)后的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)，在既往研究中已有少量報(bào)道。孟原等[24]發(fā)現(xiàn)FPR 可預(yù)測(cè)膀胱癌術(shù)后3 年生存期，季云等[25]發(fā)現(xiàn)FPR 以22.35 為臨界值時(shí)對(duì)結(jié)直腸癌患者生存率具有良好的預(yù)測(cè)作用，本研究結(jié)果與其基本一致。

在本研究中，研究組雖然發(fā)現(xiàn)FPR 增高是影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但HR僅為1.009，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度相對(duì)較弱，同時(shí)鑒于不可避免的選擇性偏倚對(duì)結(jié)果的影響，本研究結(jié)論今后仍需多中心、大樣本量、前瞻性的研究予以證實(shí)。