張 麗，陳漂漂，肖淑方，王 敏，馮 勤，錢援芳

浙江省立同德醫(yī)院，浙江杭州 310012

癌癥是當(dāng)今影響人類健康和社會發(fā)展的重大難題。據(jù)報道,2018年全球人口癌癥新發(fā)病例數(shù)約1 810萬，中國約占全球新發(fā)癌癥病例的23%，癌癥死亡病例的30%[1]。癌性疼痛是由于腫瘤侵犯神經(jīng)、抗腫瘤治療以及腫瘤合并疾病或并發(fā)癥引起的疼痛，具有持續(xù)時間長、疼痛劇烈、常引發(fā)焦慮和抑郁情緒等特點(diǎn)。研究[2]表明，59%的癌癥患者在治療中會出現(xiàn)疼痛，64%在病程進(jìn)展中飽受癌性疼痛困擾，而33%在療程結(jié)束后仍有疼痛存在。無法緩解的疼痛剝奪了患者的舒適感，影響了患者活動及整體生活質(zhì)量。目前三階梯止痛療法已被國際廣泛接受，可使90%左右的患者癌性疼痛得到緩解，但長期服用止痛藥物的患者常會出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)[3]。腕踝針是一種皮下針刺技術(shù)，針刺區(qū)為十二皮部所在，以橫膈和前后正中線為界將人體分為四個部分，每一部分依據(jù)從前到后的順序分為六個區(qū)域，進(jìn)針點(diǎn)在兩側(cè)的腕橫紋上2寸及踝關(guān)節(jié)上3寸的部位，按疼痛所在縱區(qū)及原發(fā)病灶所在區(qū)域進(jìn)行選點(diǎn)治療，對緩解慢性和急性疼痛均有作用[4]。近年來有不少關(guān)于腕踝針治療癌性疼痛的臨床研究，但對其療效和不良反應(yīng)的結(jié)果報道存在不一致，因此，本研究收集腕踝針治療癌性疼痛的臨床對照試驗，對其療效和安全性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究檢索了PubMed、The Cochrane Library、UpToDate、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺中關(guān)于腕踝針及三階梯止痛療法用于癌性疼痛治療的隨機(jī)對照研究。所有檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞：“惡性腫瘤/癌/腫瘤”“痛/疼痛/癌性疼痛”“腕踝針/中西醫(yī)結(jié)合療法/中醫(yī)療法”；英文檢索詞：“cancer/neoplasms/carcinoma/malignancy/malignant”“pain/ache/soreness”“wrist-ankle acupuncture/thumb-tack needle for subcutaneous embedding”。檢索時間從數(shù)據(jù)庫建庫至2021年1月15日，檢索語種為中文和英文，以計算機(jī)檢索為主，輔以手工檢索，不包括未公開出版或刊登的灰色文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

研究設(shè)計：隨機(jī)對照研究。研究對象：符合《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》癌痛診斷的患者[5]。干預(yù)措施：對照組實(shí)施三階梯止痛療法，觀察組實(shí)施腕踝針或腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法。主要結(jié)局指標(biāo)：疼痛緩解有效率。顯效，疼痛頻次明顯減少，疼痛程度明顯降低；有效，疼痛頻次有所減少但不明顯，疼痛程度有所降低但仍會出現(xiàn)疼痛；無效，疼痛頻次與疼痛程度均未改善。疼痛緩解有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/全部例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標(biāo)：疼痛評分，包括疼痛強(qiáng)度數(shù)字分級法(Numeric Rating Scale，NRS)、視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)、數(shù)字視覺評分量表(Numeric Visual Scale，NVS)、主訴疼痛分析法(Verbal Rating Scale，VRS)等；不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)對照研究，如動物實(shí)驗、綜述、病例報告等；無法獲取全文或未發(fā)表的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將所有文獻(xiàn)使用EndNote軟件進(jìn)行去重，去重之后由2名研究人員通過閱讀標(biāo)題和摘要篩選所有文獻(xiàn)，對納入文獻(xiàn)閱讀全文后進(jìn)行再次篩選，如存在分歧，與第3名研究人員討論決定是否納入。按照Cochrane評價手冊[6]的評價標(biāo)準(zhǔn)從6個方面對納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、是否實(shí)施盲法、結(jié)局指標(biāo)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚。2名研究人員對納入文獻(xiàn)提取信息，包括基本信息(作者、發(fā)表年份、基線情況)、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類變量采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)作為統(tǒng)計效應(yīng)量，采用OR及95%可信區(qū)間(CI)表示。通過x2檢驗，若P≤0.1，I2>50%，則認(rèn)為各研究間存在一定異質(zhì)性，需要對文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，若無法找出異質(zhì)性來源，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P>0.1，I2≤50%時認(rèn)為各研究同質(zhì)性良好，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖結(jié)合使用Stata 15.0軟件進(jìn)行Egger’s檢驗進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫初篩獲得文獻(xiàn)298篇，通過滾雪球方式獲得文獻(xiàn)2篇，共計300篇，通過EndNote查重排除92篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要排除171篇，初步納入文獻(xiàn)37篇。閱讀全文后排除20篇，最終納入文獻(xiàn)17篇[7-23]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價

納入研究對象共1 225例，其中干預(yù)組627例，對照組598例，納入文獻(xiàn)均提到了隨機(jī)分組，6篇[11，16-18，21，23]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[22]采用計算機(jī)自動生成法，1篇[13]采用拋硬幣法，9篇[7-10，12，14-15，19-20]僅提到隨機(jī)分組，但未描述具體的隨機(jī)方法；1篇文獻(xiàn)[22]采取分配隱藏；1篇文獻(xiàn)[22]對結(jié)果測量者實(shí)施盲法。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1疼痛緩解有效率

5篇文獻(xiàn)[8-9，11-12，14]報告了使用腕踝針與使用三階梯止痛療法的疼痛緩解有效率差異，12篇文獻(xiàn)[7，10，13，15-23]報告了使用腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法與單純使用三階梯止痛療法的疼痛緩解有效率差異。由于各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=93.6%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，使用腕踝針OR=0.83，95%CI(0.44，1.58)，P=0.58，使用腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法OR=3.69，95%CI(2.55，5.36)，P<0.001，表明與使用三階梯止痛療法相比，當(dāng)前的數(shù)據(jù)尚不能得出單純使用腕踝針能提高癌性疼痛患者疼痛緩解有效率的結(jié)論，腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法能提高癌性疼痛患者疼痛緩解有效率，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚圖

圖3 腕踝針對疼痛緩解有效率的影響

2.3.2疼痛評分

12篇文獻(xiàn)[8-10，14-19，21-23]報告了治療后的疼痛評分，6篇[15-16，18-19，21，23]采用NRS評分，1篇[22]采用NRS評分和VRS評分協(xié)同評定疼痛強(qiáng)度，2篇[9-10]采用NVS評分和VRS評分協(xié)同評定疼痛強(qiáng)度，1篇[8]采用VRS評分，2篇[14，17]采用VAS評分，由于采用的評分工具不一致，導(dǎo)致評分結(jié)果異質(zhì)性大，無法對其結(jié)果進(jìn)行Meta分析，對疼痛數(shù)字評分進(jìn)行描述性分析。3篇文獻(xiàn)[8-9，14]對比了使用腕踝針與使用三階梯止痛療法后患者的疼痛評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。1篇文獻(xiàn)[10]對比了使用腕踝針+半量阿片類藥物與使用足量阿片類藥物后患者的疼痛評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。1篇文獻(xiàn)[18]對比了使用腕踝針+嗎啡緩釋片與使用嗎啡緩釋片后患者的疼痛評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。5篇文獻(xiàn)[15-17，19，22]對比了使用腕踝針+三階梯止痛療法與使用三階梯止痛療法后患者的疼痛評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2篇文獻(xiàn)[21，23]對比了使用腕踝針+鹽酸羥考酮緩釋片與使用鹽酸羥考酮緩釋片后患者的疼痛評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.3惡心及嘔吐

6篇文獻(xiàn)[8-10，16-18]報告了患者惡心、嘔吐發(fā)生率，共納入病例數(shù)413例，其中干預(yù)組198例，對照組215例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示，腕踝針或腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法治療癌性疼痛相比三階梯止痛療法能夠減少惡心、嘔吐的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.31，95%CI(0.17，0.57)，P<0.001]，見圖4。

2.3.4便秘

6篇文獻(xiàn)[8-10，16-18]報告了患者便秘發(fā)生率，共納入病例數(shù)413例，其中干預(yù)組198例，對照組215例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.40，I2=2%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示，腕踝針或腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法治療癌性疼痛相比三階梯止痛療法能夠減少便秘的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.22，95%CI(0.11，0.41)，P<0.001]，見圖5。

2.3.5嗜睡

5篇文獻(xiàn)[8-10，16-17]報告了患者嗜睡發(fā)生率，共納入病例數(shù)381例，其中干預(yù)組182例，對照組199例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.34，I2=12%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.64，95%CI(0.30，1.38)，P=0.26]，提示腕踝針或腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法治療癌性疼痛相比三階梯止痛療法不能減少嗜睡發(fā)生，見圖6。

2.3.6頭暈

4篇文獻(xiàn)[8-10，16]報告了患者頭暈發(fā)生率，共納入病例數(shù)321例，其中干預(yù)組152例，對照組169例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.49，95%CI(0.19，1.25)，P=0.14]，提示腕踝針或腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法治療癌性疼痛相比三階梯止痛療法不能減少頭暈發(fā)生，見圖7。

圖4 腕踝針對惡心、嘔吐發(fā)生率的影響

圖5 腕踝針對便秘發(fā)生率的影響

圖6 腕踝針對嗜睡發(fā)生率的影響

圖7 腕踝針對頭暈發(fā)生率的影響

2.4 發(fā)表偏倚評估

通過漏斗圖評估各研究的發(fā)表偏倚，以疼痛緩解有效率為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)為例，進(jìn)行漏斗圖分析，兩側(cè)基本對稱，見圖8；對納入的文獻(xiàn)使用Stata 15.0軟件進(jìn)行Egger’s檢驗,t=1.12，P=0.281，提示不存在發(fā)表偏倚。其他指標(biāo)的漏斗圖發(fā)表偏倚己經(jīng)進(jìn)行評估，圖略。

圖8 疼痛緩解有效率漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

本研究共納入17篇文獻(xiàn)，納入研究對象共1 225例。納入的文獻(xiàn)中均提到了隨機(jī)分組，1篇[22]采用計算機(jī)自動生成法，6篇[11，16-18，21，23]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[13]采用拋硬幣法，9篇[7-10，12，14-15，19-20]僅提到隨機(jī)分組，但未描述具體的隨機(jī)方法；1篇文獻(xiàn)[22]采取分配隱藏；1篇文獻(xiàn)[22]方法學(xué)對結(jié)果測量者實(shí)施盲法。1篇文獻(xiàn)[22]方法學(xué)質(zhì)量等級為A級，其余16篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量等級為B級，納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價總體為中等。17篇文獻(xiàn)在樣本選擇、可比性、結(jié)局方面達(dá)標(biāo)，基線資料具有可比性。

3.2 腕踝針治療癌性疼痛的依據(jù)

癌性疼痛的生理機(jī)制尚未明確，復(fù)雜的癌性疼痛需要患者定期、長期服用鎮(zhèn)痛藥。然而，鎮(zhèn)痛會對癌癥患者及家庭成員的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，甚至?xí)?yán)重影響患者日常生活活動，導(dǎo)致社會功能退化，造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)對癌性疼痛早有認(rèn)識，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內(nèi)痛引肩項”的記載，極似晚期惡性腫瘤的癌性疼痛表現(xiàn)?！捌⒎e在胃脘，大如覆杯，痞塞不通，背痛心疼”，是對肝癌疼痛的描述?！堆C論》中云：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則周身作痛”，表明疼痛與經(jīng)絡(luò)關(guān)系密切。經(jīng)絡(luò)是人體內(nèi)運(yùn)行氣血的通道，經(jīng)滯血瘀，不通則痛，氣陽不足，不榮則痛。腕踝針針刺區(qū)為十二皮部所在，是十二經(jīng)脈功能活動反映于體表的相應(yīng)部位，也是絡(luò)脈之氣散布的區(qū)域，腕踝針通過振奮皮部及絡(luò)脈之經(jīng)氣，推動氣血運(yùn)行，達(dá)到活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腕踝針的針刺作用于皮下神經(jīng)富集區(qū)，末梢神經(jīng)受到針灸刺激，產(chǎn)生電信號經(jīng)A類和C類纖維傳入脊髓背角，再經(jīng)脊髓腹外側(cè)束上傳至大腦中樞，啟動內(nèi)源性痛覺調(diào)制，β-內(nèi)啡肽和五羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)作用于中樞及外周相應(yīng)受體，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用。本研究顯示，腕踝針、三階梯止痛藥物聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單一使用腕踝針或三階梯止痛藥物，說明針?biāo)幝?lián)合療法具有臨床應(yīng)用價值。

3.3 腕踝針對不良反應(yīng)的影響分析

口服三階梯止痛藥物不能控制腫瘤的生長，隨著腫瘤的發(fā)展、藥物的升級及劑量的增加，患者易產(chǎn)生惡心、嘔吐、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)。因此，減輕患者的不良反應(yīng)是臨床急需解決的問題。本研究結(jié)果顯示：腕踝針或腕踝針聯(lián)合三階梯止痛療法與單純使用三階梯止痛療法相比能夠減少疼痛不良反應(yīng)發(fā)生的總例數(shù)；能夠減少便秘、惡心、嘔吐的發(fā)生；對嗜睡、頭暈的發(fā)生無明顯影響。腕踝針無毒副作用[10]，腕踝針與三階梯止痛藥物聯(lián)合使用可減少患者鎮(zhèn)痛藥物的用量、延長服用鎮(zhèn)痛藥物的間隔時間，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生[9，15]。對嗜睡、頭暈的發(fā)生無明顯影響，可能與該兩項不良反應(yīng)報道的發(fā)生例數(shù)相對較少，也可能與惡性腫瘤患者的疾病進(jìn)展相關(guān)。今后可對癌性疼痛患者進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究，進(jìn)一步追蹤與分析。

3.4 納入研究的局限性與啟示

本文納入研究的癌癥類型主要包括肝癌、胃癌、前列腺癌、骨轉(zhuǎn)移癌、肺癌等，10篇文獻(xiàn)[7，10，12，15，17-20，22-23]未對癌癥患者的疾病類型及程度進(jìn)行細(xì)分，三階梯止痛療法指導(dǎo)下的藥物使用也存在不同，這些因素都有可能導(dǎo)致文獻(xiàn)的異質(zhì)性。因此，今后研究需要進(jìn)一步提高腕踝針用于癌性疼痛患者輔助治療的研究方法學(xué)質(zhì)量，需要多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步評價癌性疼痛患者腕踝針的臨床應(yīng)用效果。