孟慶龍，段福建，萬(wàn)琳媛，陳遠(yuǎn)，王浩

主動(dòng)脈瓣狹窄是主要的心臟瓣膜病之一，研究報(bào)道約有67%的重度主動(dòng)脈瓣狹窄會(huì)伴有不同程度的二尖瓣反流[1]，但是這些患者的二尖瓣葉卻未見明顯異常，因此這類反流被看作是功能性反流的一種。目前的研究已證實(shí)，這種功能性二尖瓣反流的發(fā)生多是由二尖瓣環(huán)的形態(tài)及功能改變引起的[2-3]。瓣膜鈣化作為重度主動(dòng)脈瓣狹窄發(fā)病的主要始動(dòng)因素，鈣化程度的不同不僅會(huì)改變狹窄程度繼而引起心內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的差異，同時(shí)也會(huì)對(duì)鄰近的二尖瓣環(huán)造成一系列機(jī)械和壓力效應(yīng)，從而影響二尖瓣環(huán)的形態(tài)及功能[4]。本研究即旨在探索重度主動(dòng)脈瓣狹窄時(shí)二尖瓣環(huán)的形態(tài)改變，解釋功能性二尖瓣反流出現(xiàn)的原因；同時(shí)探索主動(dòng)脈瓣鈣化程度對(duì)二尖瓣環(huán)形態(tài)改變所帶來(lái)的具體影響，從而指導(dǎo)該類患者的臨床決策。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與方法

回顧性收集2018 年8 月至2020 年12 月在我院因重度主動(dòng)脈瓣狹窄擬行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者50 例（狹窄組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 歲；（2）竇性心律；（3）主動(dòng)脈瓣呈三葉式；（4）術(shù)前經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖資料完整，根據(jù)目前指南判斷為重度主動(dòng)脈瓣狹窄[5]；（5）術(shù)前接受經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查和冠狀動(dòng)脈CT 血管成像檢查，兩項(xiàng)檢查間隔時(shí)間<2 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有中度及以上主動(dòng)脈瓣反流；（2）存在先天性心臟病如房間隔缺損、室間隔缺損及主動(dòng)脈縮窄等；（3）存在二尖瓣原發(fā)疾病如風(fēng)濕性二尖瓣狹窄或二尖瓣脫垂等；（4）有其他明確病因所導(dǎo)致的二尖瓣反流如缺血性心臟病等；（5）既往進(jìn)行二尖瓣相關(guān)手術(shù)者；（6）因CT 圖像格式原因無(wú)法重建獲得主動(dòng)脈瓣鈣化積分。另從因需排查卵圓孔未閉而進(jìn)行經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查的門診患者中選擇與狹窄組患者基線資料相匹配的50 例患者為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 歲；（2）竇性心律；（3）經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查心臟結(jié)構(gòu)及功能正常，各瓣膜未見明顯狹窄和反流，左心室射血分?jǐn)?shù)＞50%；（4）無(wú)經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查禁忌，能夠配合檢查并獲得完整圖像；（5）檢查前已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他已知的心血管疾病或全身性疾病；（2）既往有心臟手術(shù)史；（3）經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖圖像質(zhì)量較差無(wú)法進(jìn)行后處理分析。

狹窄組患者的經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖相關(guān)測(cè)量參數(shù)包括：主動(dòng)脈瓣峰值流速及峰值壓差、主動(dòng)脈瓣平均壓差、連續(xù)方程法所得主動(dòng)脈瓣瓣口面積、左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心房前后徑以及雙平面法所得左心室射血分?jǐn)?shù)。根據(jù)目前指南要求對(duì)二尖瓣反流程度進(jìn)行多普勒定性及半定量評(píng)估，將其分為輕度、中度及重度三個(gè)級(jí)別[5]。二尖瓣環(huán)形態(tài)主要使用經(jīng)食道三維超聲心動(dòng)圖圖像進(jìn)行分析。圖像采集使用德國(guó)Siemens SC2000 彩色多普勒超聲診斷儀，Z6Ms 經(jīng)食道三維超聲探頭，同步連接心電圖，于食管中段120°～130°處左心室長(zhǎng)軸切面，在二維超聲清晰顯示二尖瓣結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上點(diǎn)擊4D 鍵獲取實(shí)時(shí)三維全容積圖像，以圖像幀頻20 幀/s 左右共采集3 個(gè)心動(dòng)周期。eSie Valves 軟件進(jìn)行后處理分析，通過半自動(dòng)的方法獲得二尖瓣環(huán)形態(tài)指標(biāo)，主要包括前后徑、左右徑、橢圓率(前后徑/左右徑)、面積、周長(zhǎng)、高度及非平面夾角(圖1)，選取收縮中期值為最終測(cè)值。圖像的分析由兩位超聲醫(yī)師各自進(jìn)行，并對(duì)兩者結(jié)果進(jìn)行平均。

圖1 經(jīng)食道三維超聲心動(dòng)圖圖像分析

狹窄組患者均接受CT 血管成像檢查，檢查設(shè)備使用德國(guó)Siemens 雙源Flash CT 機(jī)。掃描之前所有患者均測(cè)量心率，心率>90 次/min 且無(wú)應(yīng)用β 受體阻滯劑禁忌的患者在掃描前1 h 予50～100 mg 美托洛爾口服。圖像采集時(shí)患者取仰臥位，掃描方向?yàn)轭^-足方向。連接心電門控裝置，采用前瞻性心電門控掃描，掃描范圍為氣管隆突至心臟膈面。掃描參數(shù)為層厚0.6 mm，機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.28 s，管電壓120 kV，管電流80 mA。鈣化掃描于75% RR 間期獲取圖像，在平掃上至少連續(xù)4 個(gè)相鄰像素上CT 值>130 HU 診斷為鈣化。主動(dòng)脈瓣鈣化定義為冠狀動(dòng)脈開口以下至瓣環(huán)平面的鈣化[6]，應(yīng)用Agatston 法對(duì)主動(dòng)脈瓣鈣化進(jìn)行定量評(píng)估，鈣化積分為鈣化面積與鈣化系數(shù)相乘。鈣化系數(shù)定義：1 為131～199 HU、2 為200～299 HU、3 為300～399 HU、4 為≥400 HU。CT 圖像分析由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師獨(dú)立完成，并對(duì)臨床資料以及超聲心動(dòng)圖結(jié)果未知。本研究為回顧性研究并獲得本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)NO.2019-1201），所有的受試者均在進(jìn)行各項(xiàng)檢查前簽署了知情同意。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用KolmogorovSmirnov 檢驗(yàn)判斷連續(xù)變量是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。主動(dòng)脈瓣鈣化積分與二尖瓣環(huán)形態(tài)參數(shù)間的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析法，0.8 ≤|r|≤1為極強(qiáng)相關(guān)，0.6 ≤|r|<0.8 為強(qiáng)相關(guān)，0.4 ≤|r|<0.6 為中等相關(guān)，0.2 ≤|r|<0.4 為弱相關(guān)，|r|<0.2 為極弱相關(guān)或無(wú)相關(guān)。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料及超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（表1）

表1 兩組患者臨床基線資料及超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（）

表1 兩組患者臨床基線資料及超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（）

注：-:無(wú)。1 mmHg=0.133 kPa。*：用中位數(shù)（P25，P75）表示

狹窄組患者男性35 例（70.0%），平均年齡（61.44±11.98）歲；對(duì)照組男性32 例（64.0%），平均年齡（58.26±6.43）歲。兩組臨床基線資料年齡、男性比例、身高、體重、血壓和心率之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。在經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖指標(biāo)方面，狹窄組患者的室間隔厚度[（12.08±2.85）mm vs.（8.75±1.21）mm]、主動(dòng)脈瓣峰值流速[（4.52±0.54）m/s vs.（1.13±0.18）m/s]和峰值壓差[（82.58±20.62）mmHg vs.（5.19±1.78）mmHg，（1 mmHg=0.133 kPa）]均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；左心房前后徑[（37.25±6.19）mm vs.（34.86±3.14）mm]、左心室舒張末期內(nèi)徑[（47.52±4.78）mm vs.（46.70±3.60）mm]均大于對(duì)照組、左心室射血分?jǐn)?shù)[（61.82±6.34）%vs.（64.30±2.79）%]低于對(duì)照組，但兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。在二尖瓣環(huán)形態(tài)指標(biāo)方面，狹窄組的二尖瓣環(huán)前后徑[（27.06±2.63）mm vs.（25.93±1.77）mm]、橢圓率[（0.85±0.04）vs.（0.83±0.05）]、面積[（726.88±131.39）mm2vs.（673.18±79.07）mm2]、周長(zhǎng)[（98.06±9.00）mm vs.（94.78±5.74）mm]、高度[（5.21±1.28）mm vs.（4.72±0.81）mm]以及非平面夾角[（149.02±11.13）°vs.（144.81±8.00）°]均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；二尖瓣環(huán)的左右徑[（31.75±2.87）mm vs.（30.97±1.98）mm]有所增大，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 狹窄組患者手術(shù)及二尖瓣反流情況

狹窄組出現(xiàn)二尖瓣反流患者共有30 例（60.0%），其中輕度25 例，中度5 例，均通過術(shù)前超聲心動(dòng)圖評(píng)估以及術(shù)中探查確認(rèn)不存在二尖瓣的器質(zhì)性病變，診斷為功能性二尖瓣反流。除此之外共有27 例（54.0%）伴有輕度主動(dòng)脈瓣反流。以上患者均順利切除鈣化的主動(dòng)脈瓣并完成主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，其中生物瓣23 例、機(jī)械瓣27 例，8 例同期進(jìn)行了升主動(dòng)脈的置換或成形術(shù)，術(shù)后超聲心動(dòng)圖顯示人工瓣膜功能良好，未見明顯瓣周漏或其他嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)院內(nèi)死亡的發(fā)生。術(shù)后出院前對(duì)患者進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估二尖瓣反流，整體反流情況出現(xiàn)一定程度的下降，8 例（16.0%）仍存在二尖瓣反流，其中輕度6 例，中度2 例。

2.3 主動(dòng)脈瓣鈣化積分與主動(dòng)脈瓣參數(shù)及二尖瓣環(huán)形態(tài)指標(biāo)間的相關(guān)性分析（圖2）

圖2 主動(dòng)脈瓣鈣化積分與主動(dòng)脈瓣參數(shù)及二尖瓣環(huán)形態(tài)指標(biāo)的相關(guān)性分析

狹窄組平均主動(dòng)脈瓣鈣化積分為2 365（1 806，4 440）AU，其中男性>2 000 AU 者24 例（68.6%），女性>1 200 AU 者12 例（80.0%）。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈瓣鈣化積分與主動(dòng)脈瓣峰值流速（r=0.673）、峰值壓差（r=0.677）、平均壓差（r=0.649）之間呈正相關(guān)，而與主動(dòng)脈瓣有效瓣口面積（r=-0.690）之間呈負(fù)相關(guān)，P均<0.05。主動(dòng)脈瓣鈣化積分與二尖瓣環(huán)前后徑（r=0.531）、面積（r=0.535）、周長(zhǎng)（r=0.537）及高度（r=0.442）之間均呈正相關(guān)，P均<0.05；與二尖瓣環(huán)的左右徑（r=0.182，P=0.23）、橢圓率（r=0.115，P=0.44）以及非平面夾角（r=-0.078，P=0.59）則均未表現(xiàn)出相關(guān)性。

3 討論

二尖瓣功能的正常不僅僅依靠瓣葉也依靠瓣環(huán)，二尖瓣環(huán)特有的馬鞍形形態(tài)以及結(jié)構(gòu)比例可以減少舒張期血流通過瓣口時(shí)對(duì)瓣葉的沖擊，而二尖瓣環(huán)在心動(dòng)周期內(nèi)的環(huán)形運(yùn)動(dòng)則有助于瓣葉實(shí)現(xiàn)有效的對(duì)合，因此瓣環(huán)對(duì)于瓣膜整體功能的正常至關(guān)重要，多數(shù)研究也印證了瓣環(huán)大小、形態(tài)及動(dòng)態(tài)功能的變化與二尖瓣功能異常之間的因果關(guān)系，特別是對(duì)于功能性二尖瓣反流的發(fā)生，其發(fā)揮著更加主導(dǎo)的作用[2]。重度主動(dòng)脈瓣狹窄多伴有慢性后負(fù)荷超載，繼而導(dǎo)致左心室內(nèi)收縮期壓力的改變及左心室重構(gòu)，本研究也發(fā)現(xiàn)這類患者多數(shù)存在不同程度的功能性二尖瓣反流，其發(fā)生率為60.0%，與既往的研究結(jié)果相近[1,7]。同時(shí)本研究也再次明確，重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者確實(shí)存在二尖瓣環(huán)的形態(tài)異常，瓣環(huán)整體形態(tài)變大、平面性減弱，瓣環(huán)有變圓的趨勢(shì)、但其馬鞍形的形態(tài)仍然得以維持，這些形態(tài)改變可能是這類患者出現(xiàn)功能性二尖瓣反流的原因之一。

瓣膜鈣化作為重度主動(dòng)脈瓣狹窄最主要的始動(dòng)因素，鈣化程度的不同會(huì)導(dǎo)致狹窄程度隨之改變，進(jìn)而引起心內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)以及一系列結(jié)構(gòu)的差異[4]。本研究首先通過相關(guān)性探索發(fā)現(xiàn)，重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的瓣膜鈣化情況與狹窄程度之間具有較好的相關(guān)性，這與既往研究所得結(jié)論一致[8-9]。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈瓣膜鈣化程度與二尖瓣環(huán)形態(tài)參數(shù)間也具有一定的關(guān)聯(lián)，主動(dòng)脈瓣鈣化程度越嚴(yán)重，二尖瓣環(huán)的形態(tài)變化越明顯。本研究從幾個(gè)方面對(duì)這一結(jié)果進(jìn)行解釋。首先，由于瓣膜鈣化加重導(dǎo)致狹窄程度增高，引起收縮期左心室壓力增加，二尖瓣閉合時(shí)心室面所承受的壓力也隨之增大、二尖瓣環(huán)所受張力亦增大，繼而引起二尖瓣環(huán)的形態(tài)改變愈加明顯。既往有研究曾指出，對(duì)于主動(dòng)脈瓣狹窄患者，其進(jìn)行主動(dòng)脈瓣手術(shù)后，由于心內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改善二尖瓣環(huán)會(huì)出現(xiàn)一定程度的回縮，功能性反流亦有所減少，這也間接證實(shí)了兩者的相互關(guān)系[10-11]。其次，由于主動(dòng)脈瓣環(huán)與二尖瓣環(huán)之間依靠纖維組織相互聯(lián)系在一起，嚴(yán)重的鈣化導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣環(huán)自身彈性明顯下降，左心室射血時(shí)主動(dòng)脈瓣環(huán)不能及時(shí)擴(kuò)張，二尖瓣環(huán)隨之向外遷移[12-13]；同時(shí)鈣化通過纖維組織也對(duì)臨近的二尖瓣前環(huán)造成一定程度的牽拉，使得二尖瓣環(huán)逐漸抬高，繼而再次出現(xiàn)一定程度的擴(kuò)展和變形。

瓣膜鈣化與心臟瓣膜病的進(jìn)展具有較大關(guān)系，明顯的主動(dòng)脈瓣鈣化已被證實(shí)是不良臨床結(jié)果的有效預(yù)測(cè)因子，包括遠(yuǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)干預(yù)率等；同時(shí)鈣化程度的測(cè)量獨(dú)立于血流動(dòng)力學(xué)的改變，具有更好的客觀性和可參考性[14]。目前的指南強(qiáng)調(diào)，瓣膜鈣化是主動(dòng)脈瓣狹窄管理中需要重點(diǎn)考慮的問題[15]，但具體的關(guān)注形式和臨床指導(dǎo)意義仍沒有明確的建議和要求。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在重度主動(dòng)脈瓣狹窄時(shí)，主動(dòng)脈瓣膜鈣化越嚴(yán)重，其引起的二尖瓣環(huán)形變?cè)矫黠@，這就要求術(shù)者在術(shù)中要盡量多的去除主動(dòng)脈瓣及其臨近纖維組織的鈣化病變，充分解除瓣膜狹窄，改善心內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)并有效恢復(fù)二尖瓣環(huán)的形態(tài)。同時(shí)本研究也提示，對(duì)于未進(jìn)行手術(shù)治療的主動(dòng)脈瓣狹窄患者，是否可以通過主動(dòng)脈瓣鈣化程度幫助預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期的二尖瓣功能異常，減少不良事件的發(fā)生，那么對(duì)于這類患者的臨床決策可能會(huì)具有更大的意義。但是本研究并未對(duì)這些患者進(jìn)行遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)價(jià)和探討，因此仍需要大規(guī)模的前瞻性對(duì)照研究，重點(diǎn)關(guān)注二尖瓣反流的發(fā)展情況以及不同處理方式所產(chǎn)生結(jié)果的差異，從而了解瓣膜鈣化的確切影響，尋求合適的參考依據(jù)以期指導(dǎo)這類患者的二尖瓣相關(guān)診療策略。

本研究具有一定局限性，首先是樣本量偏小且來(lái)自單中心數(shù)據(jù)，僅僅對(duì)重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行分析，并未納入輕度與中度的主動(dòng)脈瓣狹窄患者，因此尚不可擴(kuò)展到更大的人群，未來(lái)還需要更加細(xì)致的對(duì)比分析，進(jìn)一步明確不同類別人群中主動(dòng)脈瓣膜鈣化對(duì)于臨近二尖瓣環(huán)的影響。其次，由于并非所有狹窄組患者均存在功能性二尖瓣反流且主要利用超聲多普勒定性及半定量的方法進(jìn)行二尖瓣反流程度的評(píng)估，未能獲得準(zhǔn)確的二尖瓣反流定量參數(shù)，因此無(wú)法確定這類患者術(shù)后二尖瓣反流的改善情況與主動(dòng)脈瓣鈣化程度間的關(guān)系，但是該方面的探索對(duì)于發(fā)現(xiàn)反流改善的影響因素、評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后都有較大臨床價(jià)值，因此仍需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討。最后，二尖瓣的功能還取決于瓣葉、乳頭肌及腱索等的協(xié)調(diào)作用，因此仍需對(duì)二尖瓣整體裝置進(jìn)行細(xì)致的評(píng)估，才能獲得更加完善可靠的結(jié)論，為該類患者的精準(zhǔn)診治提供更多參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突