葛蓓蕾，鄭真真，朱一萍，隋孟松，吉 梅，張彥麗，孫 靜

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院,上海 200126)

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)通常表現(xiàn)為卵巢增大并合并多發(fā)性囊腫，多好發(fā)于不孕癥治療過程中，是一種醫(yī)源性疾病。自發(fā)性卵巢過度刺激綜合征(spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome，sOHSS)罕見[1-5]。國外于1978年由Leis等[6]報道第一例雙胎妊娠合并sOHSS，國內于2000年由蔣慧萍[7]首次報道。sOHSS通常發(fā)生于停經后8～14周，其臨床表現(xiàn)、實驗室、影像學檢查，以及病理生理機制與醫(yī)源性OHSS相似，但發(fā)病時間、發(fā)病機制不盡相同，有時呈家族聚集性和復發(fā)性[8]。與醫(yī)源性OHSS不同，自發(fā)性OHSS十分罕見且卵巢沒有過度刺激。常見原因包括多胎妊娠及葡萄胎，據報道兩者可導致HCG異常升高，后者可與FSH受體發(fā)生交叉反應[9]。其他致病原因還有甲狀腺功能減退(甲減)、FSH受體突變及多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)等[10-12]。sOHSS易導致誤診與誤治，過度治療可導致卵巢切除甚至患者死亡。

1 資料與方法

1.1 資料來源 在Pubmed數(shù)據庫用“spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome and case report”檢索1991-2020年文獻，共收集sOHSS患者85例，其中國外68例，國內17例。納入標準：病例資料應包括患者一般資料、輔助檢查、實驗室檢查、治療、轉歸、隨訪等。排除標準：病例僅包含患者一般資料及處理過程，缺少實驗室數(shù)據及疾病轉歸等。國內病例中1例合并亞臨床甲亢，2例合并PCOS。其中行卵巢手術治療10例(59%)，1例行附件切除。但因病例資料相對不完整，故未納入本研究數(shù)據統(tǒng)計中。僅對國外68例文獻病例分析其發(fā)病狀態(tài)、發(fā)病原因、發(fā)病孕周、妊娠結局等。

1.2 sOHSS的分類及診斷流程 2006年De Leener等[13]研究提出sOHSS可分為3型：Ⅰ型：單胎妊娠時sOHSS，系由FSHR基因突變引起，患者的血β-HCG和TSH均在正常水平；Ⅱ型：葡萄胎或多胎妊娠時sOHSS,是由患者異常升高的血β-HCG引起,并無FSHR的基因突變；Ⅲ型：自然妊娠合并甲狀腺功能減退的sOHSS，無FSHR基因突變，由異常升高的TSH引起。2013年Panagiotopoulou等將分泌FSH/LH的垂體瘤歸類為Ⅳ型[14]。見表1。sOHSS的診斷流程見圖1。

表1 不同病因學的sOHSS潛在激發(fā)因素

圖1 sOHSS的診斷流程

2 結 果

2.1 患者的一般資料 68例sOHSS患者中，孕產期55例(81%),非孕產期13例(19%)。55例孕產期合并sOHSS病例中，44例發(fā)生孕周<14周(80%)，7例發(fā)生孕周≥14周者(12.7%)，4例發(fā)生于產后(7.3%)。

2.1.1 發(fā)生孕周<14周患者的資料 44例患者中足月分娩24例，早產7例(其中合并甲減3例)，稽留流產1例，終止妊娠7例,5例患者文獻未提及妊娠結局。合并癥：合并PCOS 4例，甲減6例，F(xiàn)SHR異常4例，HCG/LH異常1例，垂體瘤1例。并發(fā)癥：血栓栓塞2例，卵巢蒂扭轉4例。臨床處理：剖腹探查1例，雙側卵巢囊腫切除術1例，附件切除術2例(1例蒂扭轉，1例繼發(fā)感染)，卵巢扭轉復位+穿刺放液3例，宮頸縫扎1例。1例sOHSS難治性患者，終止妊娠，疾病得以緩解。

2.1.2 發(fā)病孕周≥14周患者的資料 7例發(fā)生孕周≥14周患者中，2例葡萄胎，2例甲減，其余3例無明顯誘發(fā)因素。見表2。

表2 7例發(fā)病孕周≥14周患者的資料

2.1.3 產后發(fā)病患者資料 4例產后發(fā)病者中，葡萄胎1例，滋養(yǎng)葉細胞腫瘤1例，早產1例，流產1例。

病例1[22]，G1P0，孕27周先兆早產，給予保胎治療，孕35周早產。產后第2d出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，超聲提示雙側卵巢囊腫，大量腹水，低蛋白血癥,D-二聚體升高，AFP及CA125升高，TSH、LH和FSH正常。分娩前2d HCG異常升高，產后2d達峰值，隨后下降。給予患者保守治療,產后6周恢復正常，產后7周卵巢大小恢復正常。

病例2[23]，孕19+周流產清宮術20d后出現(xiàn)呼吸困難、胸部不適就診，胸部放射檢查發(fā)現(xiàn)雙側胸水，未見其他異常，雙側卵巢增大。堿性磷酸酶、丙氨酸轉移酶輕度升高,CA125 1136IU/mL持續(xù)升高，血β-HCG 3279IU/mL。經保守治療，4月后恢復正常。

病例3[24]，G2P0，既往稽留流產1次。此次妊娠發(fā)現(xiàn)葡萄胎，清宮前β-HCG 225000mIU/mL，宮腔內異常回聲腫塊伴雙側卵巢增大伴囊性改變。術后病理：部分性葡萄胎。術后1周出現(xiàn)腹脹、肝功能異常，β-HCG降至67800mIU/mL，CA125 455.40U/mL。超聲提示宮腔內高回聲團塊，雙側卵巢多房囊腫(左側98mm×129mm×173mm,右側98mm×157mm×139mm),大量腹水。術后12d再次刮宮，病理提示：變性蛻膜組織。術后癥狀進一步加重，出現(xiàn)惡心、嘔吐伴尿量減少，MRI提示肌層浸潤。E2>18547pmol/L，甲狀腺功能、FSH、LH正常。第二次清宮后第4d β-HCG再次上升至48700mIU/mL?？紤]滋養(yǎng)葉細胞腫瘤，予更生霉素D 10μg/kg i.v.qd×5d，2周后重復。第3療程后，血HCG下降不明顯，改用二聯(lián)療法：更生霉素D+5-氟尿嘧啶×3d療程，后改為EMO-CO×5d療程。EMO-CO治療2療程后，血HCG將至正常?；驒z測，未發(fā)現(xiàn)外顯子上的FSHR基因突變，但在外顯子1的5'非編碼區(qū)c-29g>A(rs1394205)存在單核苷酸多態(tài)性。治療過程中給予保守支持治療+預防血栓治療+化療。完成最后一次化療后2月，卵巢呈多囊表現(xiàn)，囊腫和腹水消退。

病例4[25]，G1P0，孕16周難免流產后，術后胎盤異常，部分性葡萄胎，術后病理：胎盤部位間質發(fā)育不良。流產后出現(xiàn)卵巢增大多發(fā)囊腫、腹脹痛等，甲狀腺功能和電解質正常，隨訪過程中血HCG逐步下降。數(shù)周后自行緩解。

2.2 sOHSS的病因 甲狀腺功能減退14例(20.6%),其中孕期8例，非孕期6例。受體突變8例(11.8%)。分泌促性腺激素腫瘤7例(10.3%)，其中1例為流產后發(fā)現(xiàn)，其余均為非孕期發(fā)病。滋養(yǎng)細胞疾病4例(5.9%)。PCOS 4例(5.9%)。無明確病因31例(45.5%)。

2.3 受體突變分類 對無明顯內科疾病及妊娠相關疾病的sOHSS患者進行受體基因檢測。受體突變8例中，F(xiàn)SHR受體突變7例，占87.5%，其中2例非孕期；HCG/LH受體突變1例，占12.5%。見表3。

表3 受體突變分類

2.4 sOHSS的妊娠結局 sOHSS的妊娠及產后并發(fā)癥發(fā)生率約20%(11/55)，其中高雄激素血癥3例，卵巢囊腫破裂1例，深靜脈栓塞3例，卵巢囊腫合并蒂扭轉1例，宮頸縫扎1例，重度子癇前期2例。3例深靜脈栓塞患者中，1例為左側頸內靜脈、鎖骨下靜脈栓塞，1例右側頸內靜脈、鎖骨下靜脈栓塞，1例右下肢深靜脈栓塞。3例深靜脈栓塞病例轉歸：1例終止妊娠，1例足月分娩，1例早產；該例早產為產后發(fā)生sOHSS合并深靜脈栓塞。

足月分娩26例，早產8例，流產5例，死胎、死產各1例，9例終止妊娠，5例不詳。約61.8%(34/55)分娩。表明sOHSS對妊娠有一定的不良影響，導致一定比例的胎兒丟失。

2.5 sOHSS的復發(fā)性和聚集性 sOHSS常具有復發(fā)性和家族性特征，68例病例中復發(fā)性病例6例，占8.8%，家族性聚集病例2例，占2.9%，其中1例患者既是復發(fā)性病例又是家族聚集性病例，其姊妹也有sOHSS。

3 討 論

3.1 sOHSS的分類及發(fā)病機制 本研究發(fā)現(xiàn)sOHSS病例中約45.5%無明確病因，有病因的病例中Ⅰ型患者占21.6%，Ⅱ型占10.8%，Ⅲ型占37.8%，Ⅳ型占19%，其他(PCOS)占10.8%。原因可能與多數(shù)病例未進一步行基因檢測或分型有關。有明確誘發(fā)因素的病例中最為常見的誘發(fā)因素是甲減；其次為FSH受體突變，妊娠為其誘發(fā)因素；再次是分泌FSH的垂體腫瘤，且85.7%(6/7)發(fā)生于非孕期。甲減可導致TSH水平升高，由于TSH與FSH/LH受體部分氨基酸序列相同，因此可發(fā)生交叉反應，引起卵巢過度刺激。甲減誘發(fā)的sOHSS，妊娠并非必要條件。FSH受體突變致病的患者需妊娠后才會發(fā)病，因正常妊娠中HCG不斷升高，會導致突變的FSH受體發(fā)生高敏反應。Wang等[34]研究12例絕經前功能性促性腺激素細胞瘤(functioning gonadotroph adenomas,FGAs)患者，11例(91.7%)診斷為FSH主導型，且均有月經紊亂，其中9例發(fā)生sOHSS；1例(8.3%)為LH主導型，臨床主要表現(xiàn)為不孕，伴血清LH持續(xù)升高，但未出現(xiàn)FSH或E2升高。通過腫瘤組織基因檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GA組KISS1 mRNA相對表達量顯著高于無功能性促性腺激素細胞瘤(non-functioning gonadotroph adenomas,NFGAs)組，且與術前血清E2水平呈正相關。進一步提示FSH分泌與sOHSS的相關性，通過檢測FSH或FSH/LH比例或KISS1基因表達，或可預測sOHSS發(fā)生。因此，對于疑似sOHSS的患者可考慮通過檢測甲狀腺功能及垂體攝片排除腫瘤開始尋找病因，并及時對癥治療。臨床上若有條件，可進一步行FSHR基因檢測，了解是否存在基因位點的突變導致疾病的發(fā)生。

3.2 sOHSS的發(fā)病時間 sOHSS通常發(fā)生于停經后8～14周。本研究發(fā)現(xiàn)，55例孕期合并sOHSS病例中，44例發(fā)生孕周<14周(44/55，80%)，≥14周者僅占12.7%，產后sOHSS的發(fā)生率約為7.3%，符合文獻報道的常見孕周。7例孕周≥14周的晚發(fā)病例中，2例葡萄胎，2例甲減，其余3例無明確誘發(fā)因素。產后發(fā)病者共4例，其中葡萄胎1例，滋養(yǎng)葉細胞腫瘤1例,1例早產后，1例流產后。由此可見，葡萄胎及滋養(yǎng)細胞腫瘤合并的sOHSS發(fā)病時間可能較晚，產后發(fā)病者半數(shù)為滋養(yǎng)細胞疾病。因此，患者發(fā)病時間晚于14周以上或產后流產后起病，需高度警惕滋養(yǎng)細胞疾病的可能。

3.3 sOHSS的妊娠結局 妊娠期合并sOHSS患者的胚胎丟失率較正常妊娠高，約29%(16/55)，對于母體來說影響相對較小，其中較嚴重的并發(fā)癥約占12.7%，包括深靜脈栓塞3例，卵巢扭轉1例，卵巢囊腫破裂1例，重度子癇前期2例。由此可見sOHSS對母體的影響小于胎兒，但妊娠本身可延緩sOHSS癥狀的緩解，故可能采取終止妊娠的方式，提高治療的成功率，導致胚胎丟失率升高。

3.4 sOHSS的復發(fā)性和聚集性 sOHSS有一定的復發(fā)性和家族聚集性。本研究發(fā)現(xiàn)，68例病例中復發(fā)性病例6例，占8.8%(6/68)，家族性聚集病例2例，占2.9%(2/68)，其中1例患者既是復發(fā)性病例，又是家族聚集性病例，其姊妹也有sOHSS。其中1例復發(fā)病例檢測出FSHR基因突變。對于有復發(fā)性或聚集性的病例，可進一步行基因檢測，了解其發(fā)病原因，為進一步研究其發(fā)病機制提供臨床依據。

sOHSS是一種對母胎有一定影響的罕見疾病，本研究系統(tǒng)闡述了疾病的發(fā)病機制及診療流程，為臨床診斷和治療提供依據。但對于疾病發(fā)生的確切病因尤其基因方面還不甚明了，有待進一步探究。