鮑洢婷，袁 蕾，張 浩

(復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 a.婦科；b.病理科，上海 200090)

宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix,MDA)是宮頸黏液腺癌的一種特殊類型，病因不明，臨床上較罕見，發(fā)病率約為宮頸腺癌的1%～3%，占所有宮頸癌的0.15%～0.45%[1]。MDA分化程度高，細胞和結構異型性小，組織學上與宮頸內(nèi)膜微腺體增生、彌漫性層狀宮頸內(nèi)膜增生、宮頸內(nèi)膜異位癥、隧道狀腺叢等良性病變甚至正常腺體難以區(qū)分，易漏診誤診[2]。MDA臨床特征不典型，起病隱匿，但侵襲性強、進展快，早期識別困難，患者往往錯失最佳治療時機，預后差[3]。MDA發(fā)病率低、診斷困難，目前國內(nèi)外以病例報道和小規(guī)?；仡櫺匝芯繛橹?，其早期診斷和治療仍是一大挑戰(zhàn)。本研究通過分析27例MDA患者的臨床病理資料，隨訪其生存預后情況，以期為本病的臨床識別和診斷提供經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月至2022年1月復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治宮頸腺癌904例，其中經(jīng)術后病理確診為MDA的患者27例，占2.99%。收集患者的臨床病理資料，由2名婦科腫瘤科副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師根據(jù)2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)宮頸癌新分期標準進行手術病理分期，對于2018年之前病例，同法進行重新分期[4]。

1.2 方法 收集并復習27例患者的所有病理切片。手術標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋切片，分別進行HE染色及免疫組化染色。免疫組化檢測采用SP法，檢測指標包括Ki67、p16、p53、MUC6、ER、PR，抗體均設立陰性和陽性對照。所有病理由復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科2名高年資醫(yī)師分別閱片確認。

1.3 隨訪 通過門診復查或電話回訪方式進行隨訪，隨訪截至2022年3月31日，隨訪率100%。統(tǒng)計總生存期(overall survival,OS)和無進展生存期(progression free survival,PFS)。OS定義為初次確診至死亡的時間間隔，PFS定義為治療結束至第一次復發(fā)的時間間隔。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件，用Kaplan-Meier法進行累積生存率分析。

2 結 果

2.1 臨床特征 27例MDA患者發(fā)病年齡28～67歲，平均48歲，中位年齡49歲，絕經(jīng)后占33.3%(9/27)，ECOG評分均為0～1分。根據(jù)FIGO 2018標準，Ⅰb1～Ⅰb3期12例，Ⅱa期5例，Ⅱb期2例，Ⅲc期7例，Ⅳb期1例，為大網(wǎng)膜轉移。見表1。病程1個月～5年，首發(fā)癥狀：異常陰道排液14例，其中7例伴不規(guī)則陰道流血，1例伴接觸性出血，1例伴尿潴留；不規(guī)則陰道出血5例，接觸性出血2例，下腹痛2例，4例無明顯癥狀。婦科檢查：桶狀宮頸5例，宮頸占位7例，宮頸攣縮質硬4例，其中1例累及陰道呈潰瘍性病變，宮頸肥大2例，陰性9例。2例合并HPV52型感染，余25例陰性。宮頸細胞學檢查：非典型腺細胞6例，非典型鱗狀細胞5例，腺癌細胞1例，陰性15例。

血清腫瘤標志物(SCCA、CA125、CA199、CEA、AFP)：10例出現(xiàn)不同程度CA199升高(39.87～1035.16U/mL)，其中1例伴CA125輕度升高(82.26U/mL)，1例伴CA125、CEA升高(38.08U/mL、9.70ng/mL)；1例僅CA125輕度升高(45.75U/mL)，11例未見異常，余5例未查。

影像學檢查：20例行盆腔增強MRI，2例行盆腔增強CT，2例行PET-CT檢查，3例行婦科超聲檢查。20例增強MRI中17例檢出異常，其中11例考慮為宮頸惡性腫瘤，多表現(xiàn)宮頸增大、異常占位或多發(fā)囊性灶，增強后不強化或不均勻強化；4例考慮為葉狀增生、黏液上皮化生等良性病變，1例考慮為子宮內(nèi)膜癌，1例考慮為卵巢腫瘤。MRI的宮頸病變檢出率為75%(15/20)，宮頸惡性腫瘤檢出率為55%(11/20)，誤診率為30%(6/20)。2例增強CT分別考慮為宮頸納氏囊腫及性質不明的宮頸病變。2例PET-CT表現(xiàn)為宮頸增厚或腫塊伴FDG攝取增高，考慮為宮頸癌。婦科超聲可見宮頸增大，質地不均，血供豐富。

2.2 病理特征 27例MDA患者中行術前活檢者25例，22例于我院活檢，3例于外院活檢后我院病理會診。2例未行活檢，1例術前誤診卵巢腫瘤于外院行手術治療后，我院病理會診確診MDA(病例26)；1例CINⅡ于我院行經(jīng)陰道部分宮頸切除術，術后病理發(fā)現(xiàn)MDA(病例27)。見表2。

表2 MDA患者病理檢查情況

18例活檢1次，7例活檢2次。首次活檢方式：陰道鏡16例、宮腔鏡3例、陰道鏡聯(lián)合宮腔鏡2例、分段診刮2例、宮頸錐切術1例、宮頸腫物切除術1例；二次活檢方式：宮頸錐切術6例、宮腔鏡1例?；顧z共確診8例，確診率為32%(8/25)，其中首次活檢確診3例，首診確診率為12%(3/25)。余17例中，15例診斷為腫瘤性病變(1例疑似MDA，4例胃型腺癌，8例浸潤性腺癌，1例原位腺癌，1例子宮內(nèi)膜癌)，2例誤診為良性病變(宮頸不典型葉狀增生、不典型息肉樣腺肌瘤各1例)，漏診率為8%(2/25)。

大體：20例表現(xiàn)為宮頸管一周內(nèi)生性腫塊或增厚，2例為宮頸管局部內(nèi)生性腫塊，3例為宮頸管肌壁間局限性占位，1例為鱗柱交界區(qū)外生性腫塊，1例為宮頸內(nèi)口處微小病灶向上彌漫性浸潤子宮肌層。5例切面呈蜂窩狀或多房性，余切面質實，呈灰白色或灰黃色，界欠清。病灶最大徑0.5～8cm，≥4cm者18例，向上累及子宮下段或子宮體者15例，向下累及陰道者13例。鏡檢：多表現(xiàn)為腺體增多，大小不一，排列方向紊亂，缺乏明顯背靠背現(xiàn)象；細胞核大，稍深染，核異型性不明顯，核分裂象少。病灶周圍腺體葉狀增生或不典型葉狀增生者3例；脈管內(nèi)見癌栓者15例，占55.6%(15/27)；盆腔淋巴結轉移者7例，占26.9%(7/26)。10例浸潤宮頸全層，12例浸潤宮頸深纖維肌層，1例浸潤中纖維肌層，4例浸潤淺纖維肌層。免疫組化：Ki67陽性率≤10%者13例，10%～20%者6例，20%～30%者3例，30%～40%者3例，≥50%者2例。p53染色陽性率為51.9%(14/27)，p16染色陽性率為44.4%(12/27)，MUC6染色陽性率為88.9%(24/27)，ER染色陽性率為14.8%(4/27)，PR染色陽性率為7.4%(2/27)。見圖1。

圖1 病理圖片

本組患者中，Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)2例，均同時表現(xiàn)有卵巢環(huán)狀小管性索瘤；卵巢微小Brenner瘤2例，輸卵管黏膜上皮胃幽門腺上皮化生1例，輸卵管傘端原發(fā)胃型原位腺癌1例，陰道腺病1例，卵巢黏液性囊腺瘤1例，副中腎管囊腫5例。

2.3 治療情況 27例患者初始治療均為手術，6例開腹，21例腹腔鏡。根治性手術25例，其中術后序貫放化療15例，同步放化療5例，單純化療3例，2例未行輔助治療。1例因遠處轉移行姑息性手術+化療。1例因年輕未生育行廣泛宮頸切除術保育，40個月后因備孕失敗、無生育意愿行根治性手術，術后未行輔助治療。見表1。

2.4 生存預后 中位隨訪時間28個月(4～57個月)。5例發(fā)生腫瘤相關死亡，1例為術后復發(fā)化療后帶瘤生存，余21例為無瘤生存。見表1。本組患者的1、2、3年總生存率分別為100%、87%、80%，無進展生存率分別為84%、80%、74%。

表1 MDA患者診療隨訪情況

3 討 論

MDA由德國婦科醫(yī)生Gusserow于1870年首次報道，當時以“惡性腺瘤”描述其高度侵襲性。1975年Silverbirg和Hurt正式命名其為“微偏腺癌”，意指細胞和結構異型性微小[5]。2003年WHO分類將其定義為“宮頸黏液腺癌的微小偏移類型”，2014年分類新增“胃型黏液腺癌”描述胃型分化的系列癌變，其中高分化者即MDA[6]。本研究中MDA占同期收治宮頸腺癌的2.99%，與文獻報道類似。

3.1 病因 高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是常見的宮頸癌變因素，約87%的宮頸鱗癌、80%的宮頸黏液腺癌可檢測到HPV感染，而MDA中HPV感染并不常見，僅約8.3%[7]。本組HPV陽性率為7.4%(2/27)，與文獻報道接近。目前認為MDA的發(fā)生與HPV感染并不相關，2017年國際子宮頸腺癌標準和分類(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification，IECC)在WHO組織學分類的基礎上，補充病因分類，將MDA歸入非HPV相關腺癌[8]。并且，有學者指出宮頸胃型腺癌也存在類似于鱗癌的病變系譜，即“正常宮頸黏膜→胃上皮化生→宮頸葉狀增生→宮頸不典型葉狀增生、原位胃型腺癌→MDA→分化差的胃型腺癌”[9]。本組中有3例可觀察到癌灶周圍腺體葉狀增生或不典型葉狀增生，提示MDA的發(fā)生呈連續(xù)性進展。并且，研究發(fā)現(xiàn)TP53、STK11、GNAS及KRAS基因相關的分子通路在此過程中有重要作用[10]。其中，STK11基因在MDA和其他常見類型宮頸腺癌中的表達有顯著差異，提示該基因突變可能與MDA發(fā)生密切相關[11]。STK11基因是一種與PJS相關的抑癌基因，PJS又稱黑斑息肉綜合征，是一種較少見的常染色體顯性遺傳病，可表現(xiàn)為多種女性生殖道腫瘤，如宮頸黏液腺癌、卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等[12]。據(jù)報道，約11%的MDA患者合并PJS，且此類患者往往具有更強的腫瘤侵襲性[1]。本組中有2例(7.4%)PJS，同時表現(xiàn)有MDA與卵巢環(huán)狀小管性索瘤，但患者未行基因檢測，尚不明確是否存在STK11基因突變。因此，建議患者確診MDA后進行腫瘤遺傳學評估，檢測有無STK11基因突變，及時發(fā)現(xiàn)PJS。而對于有PJS家族史的女性患者，應加強對早期不典型癥狀的觀察，警惕上述女性生殖系統(tǒng)腫瘤的存在。

3.2 臨床特征 本組病例最年輕者28歲，平均發(fā)病年齡48歲，提示該病可年輕發(fā)病。病程1個月至5年不等，絕大多數(shù)患者可出現(xiàn)異常陰道排液或流血，包括接觸性出血。婦科檢查可為宮頸肥大、占位性或潰瘍性病變，呈桶狀宮頸典型表現(xiàn)者較少。癥狀體征上，與慢性宮頸炎、宮頸贅生物、常見類型宮頸癌較難鑒別。并且，由于MDA大多呈內(nèi)生性生長，病變部位深，宮頸細胞學檢查價值有限[13]。本組患者宮頸細胞學多無陽性發(fā)現(xiàn)，僅1例及腺癌細胞，少數(shù)可及非典型腺細胞，但大多無法明確來源及病變性質。因此，反復出現(xiàn)上述異常癥狀時需警惕MDA，及時的婦科檢查及宮頸篩查仍是必要的，加強病理科醫(yī)生對異常細胞學結果的識別有助于病變檢出。目前MDA缺乏特異性腫瘤標志物，既往報道有CA199升高[14-15]。本組中22例行腫瘤標志物檢查，50%未見異常，余以CA199升高為主(10/22)，治療后出現(xiàn)不同程度下降，對MDA的診斷和療效觀察具有一定意義。就影像學檢查手段而言，與超聲、增強CT相比，增強MRI更有助于病變的識別和分期[16]。T2加權像上MDA表現(xiàn)為宮頸基質深層大小不一的多發(fā)囊性或囊實性結構。宮頸葉狀增生常具有類似表現(xiàn)，二者鑒別具有一定難度，但后者往往為小囊性結構或較大囊腫包繞實性結構，且界限較前者清[17]。本組患者增強MRI影像特點與文獻報道類似，宮頸病變、宮頸惡性腫瘤檢出率均較高(分別為75%、55%)，但誤診率為30%，不容忽視。除宮頸葉狀增生、納氏囊腫等不易鑒別的良性宮頸病變外，病例23因宮頸病灶微小而子宮體廣泛受侵，誤診為子宮內(nèi)膜癌；病例26盆腔腫塊伴其內(nèi)巨大囊性灶致定位不清，誤診為卵巢腫瘤。因此，影像科醫(yī)生判讀時應注意辨別病變來源，提高診斷準確性。

3.3 病理特征 MDA術前診斷較困難，本研究中活檢確診率為32%，首診確診率僅12%。本組病例以單次活檢者居多(占18/25)，雖然首診確診率低，但惡性病變檢出率較高。這可能與56%(15/27)的病例病變累及子宮，首次活檢時聯(lián)合使用宮腔鏡檢查、診刮等方法，增加了病變檢出率相關。但不可否認，術前鑒別MDA與其他常見類型宮頸惡性腫瘤較為困難。首次活檢未能明確病變性質者7例，經(jīng)二次活檢后確診5例，活檢方式以宮頸錐切術為主，提示增加活檢深度有助于減少漏診。MDA多呈內(nèi)生性浸潤生長，已有學者推薦深度≥5mm的宮頸活檢或宮頸錐切術作為活檢方式[18]。本組各種活檢方式中，宮頸錐切術確診率最高(6/7，85.7%)，陰道鏡次之(2/16，12.5%)，另有1例MDA為宮頸部分切除術后偶然發(fā)現(xiàn)，亦可見活檢深度與檢出率密切相關。組織病理學上，MDA比普通型宮頸腺癌更具侵襲性，術后病理更易見淋巴結轉移、淋巴脈管間隙浸潤[19]。本研究患者FIGO分期較早，故淋巴結轉移率不高(26.9%)，但淋巴脈管間隙浸潤率較高(55.6%)，且大部分癌灶(81.5%)浸潤宮頸全層或深纖維肌層。

此外，本組有2例經(jīng)二次活檢后仍誤診為宮頸不典型葉狀增生、不典型息肉樣腺肌瘤，漏診率達8%，提示僅從組織學特征上區(qū)分MDA與良性病變難度較大，免疫組化或有助于鑒別。在MDA中，通常激素受體(ER/PR)為陰性，而其癌前病變多呈陽性[19]。上皮-杯狀細胞分泌的黏蛋白MUC6、抗胃幽門腺黏液成分單克隆抗體HIK1083陽性率均較高，但MUC6缺乏特異性，HIK1083由于經(jīng)濟因素不能被廣泛應用[20-21]。p53也有較高的陽性率，且有研究發(fā)現(xiàn)MDA中p53陽性率與組織分化程度呈正相關[22]。本組MUC6、p53陽性率較高(88.9%、51.9%)，ER、PR陽性率低(14.8%，7.4%)，與文獻一致。p16一般被認為與HPV感染相關，由于MDA屬于非HPV相關性腺癌，p16陽性率較低，但也有研究發(fā)現(xiàn)部分HPV非相關性腺癌也可表達p16，本組p16陽性率為44.4%[23-24]。因此，不建議直接以p16表達率判斷HPV感染狀態(tài)，必要時應行HPV DNA檢測加以明確。Ki67表達率在正常宮頸腺體、原位腺癌、普通型宮頸腺癌及MDA中呈遞增趨勢，MDA中Ki67陽性率較高[25-26]。但本組>50%細胞核染Ki67僅占7.4%(2/27)，與既往研究不符，其原因有待進一步探索。癌胚抗原CEA作為廣譜腫瘤標記物，良性病變或正常腺體幾乎不表達，在MDA中具有較高陽性率，但在原位腺癌及其他各類腺癌中也均可表達[27]。IEEC指出TFF2(trefoil factor family 2)表達于胃型腺癌及其癌前病變中，可較好地與其他類型腺癌鑒別[19]。因此，CEA、ER、PR可用于MDA及其癌前病變的鑒別，TFF2、p53及高危型HPV DNA檢測有助于不同類型腺癌的鑒別。應注意，免疫指標需聯(lián)合應用，單一應用某一指標往往不利于系統(tǒng)鑒別。

綜上所述，MDA初始多表現(xiàn)為異常陰道流液或流血，起病隱匿，常規(guī)宮頸篩查可無陽性發(fā)現(xiàn)，加強異常細胞學結果的識別、進行深度≥5mm的宮頸活檢或宮頸錐切術、聯(lián)合宮腔鏡檢查或診刮等可增加病變檢出率；影像學檢查推薦增強MRI；組織學觀察的基礎上，聯(lián)合應用CEA、p53、ER、PR、TFF2等指標有助于鑒別診斷；部分患者具有遺傳易感性，建議確診后行腫瘤遺傳學評估。